Respiratorio

N-Acetilcisteína para las Exacerbaciones de las Bronquiectasias

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Resumen objetivo elaborado
por el Comité de Redacción Científica de SIIC sobre la base del artículo
Effect of N-Acetylcysteine on Exacerbations of Bronchiectasis (BENE): a Randomized Controlled Trial
de Li Y, Ailiyaer Y, Qi Q y colaboradores integrante de Qilu Hospital of Shandong University, Jinan, China; The Fifth Affiliated Hospital of Xinjiang Medical University, Xinjiang, China

El tratamiento oral con N-acetilcisteína (un mucolítico eficaz, que reduce la viscosidad y la elasticidad del moco, y tiene propiedades antiinflamatorias y antioxidantes) durante un año en pacientes con bronquiectasias se asoció con disminución en la incidencia anual de exacerbaciones, reducción en la producción diaria de esputo y mejor calidad de vida, frente a un grupo control.

Introducción y objetivos
Las bronquiectasias constituyen una enfermedad pulmonar supurativa crónica, caracterizada por dilatación permanente de los bronquios y de los bronquiolos. La hipertrofia de las glándulas bronquiales secretoras de moco lleva a un exceso de este en la vía aérea, donde no puede ser eliminado normalmente, debido a la coexistencia de anormalidades del sistema mucociliar. Las consecuencias de la retención de moco en la vía aérea son tos crónica, expectoración continua, infecciones respiratorias recurrentes y crónicas, colonización por bacterias resistentes, reacciones inflamatorias y lesiones progresivas del pulmón y de los bronquios.
Los pacientes con bronquiectasias constituyen un grupo muy heterogéneo, incluida la forma de “bronquiectasia seca” (27%), en la que los pacientes no tienen hipersecreción mucosa ni infecciones recurrentes. El resto de los pacientes presenta aumento en la producción de esputo e infecciones crónicas con Pseudomonas aeruginosa u otros patógenos.
Se cree que la producción de moco juega un papel decisivo en la mayoría de los pacientes con bronquiectasias, por lo que muchas medidas terapéuticas van dirigidas a reducir la producción de moco y mejorar su eliminación de la vía aérea. Los fármacos mucoactivos son frecuentemente utilizados para desobstruir las vías aéreas en las enfermedades respiratorias hipersecretoras. Los agentes utilizados incluyen la solución salina hipertónica, el manitol y la erdosteína, combinados muchas veces con fisioterapia respiratoria. Sin embargo, los estudios controlados de la efectividad de distintos agentes son escasos y con un número reducido de pacientes.
Estudios recientes han mostrado que la N-acetilcisteína (N-ac) es un mucolítico eficaz, que reduce la viscosidad y la elasticidad del moco, y tiene propiedades antiinflamatorias y antioxidantes. La N-ac ejerce, in vitro, un efecto protector ante los lipopolisacáridos bacterianos. Estudios aleatorizados y controlados han demostrado el efecto beneficioso de la N-ac (1200 mg/día durante un año) en pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC).
En este estudio, los investigadores evaluaron si el uso a largo plazo de N-ac oral, en dosis de 600 mg 2 veces por día durante 12 meses, reducía la tasa de exacerbaciones y mejoraba la calidad de vida de los pacientes con bronquiectasias.
Pacientes y métodos
Se trató de un estudio prospectivo, controlado, aleatorizado y multicéntrico. Los pacientes evaluados para ser seleccionados provenían de 5 hospitales generales de la provincia de Shandong, en China. La evaluación se realizó entre 2014 y 2016. Los criterios de inclusión fueron: edad entre 18 años y 80 años; diagnóstico de bronquiectasias idiopáticas o posinfecciosas; pacientes estables en las 4 semanas previas a la aleatorización, y que hubieran presentado al menos 2 exacerbaciones en el último año. El diagnóstico de bronquiectasias se basó en las manifestaciones clínicas y por tomografía computarizada (TC) de alta resolución; la etiología de las bronquiectasias fue investigada de acuerdo con las recomendaciones de la British Thoracic Society (BTS), y la gravedad de las bronquiectasias fue evaluada con el Bronchiectasis Severity Index (BSI).
Fueron excluidos los pacientes con tabaquismo (hasta 6 meses previos al estudio), fibrosis quística, otras enfermedades pulmonares crónicas (inmunodeficiencias, aspergilosis, enfisema, fibrosis pulmonar, EPOC, asma), volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) ≤ 30% del valor predicho, enfermedad cardiovascular grave, otras enfermedades graves (hepatopatías, nefropatías cáncer, úlcera gástrica, malabsorción), alergia a la N-ac, embarazo, lactancia, uso previo de macrólidos y bajo cumplimiento terapéutico. El estudio fue aprobado por los comités institucionales de ética y se obtuvieron consentimientos informados.
El principal objetivo del estudio fue evaluar si el uso prolongado de N-ac oral (600 mg 2 veces por día, durante 12 meses) reducía la incidencia de exacerbaciones y mejoraba la calidad de vida de los pacientes con bronquiectasias.
Los pacientes fueron asignados aleatoriamente, en una relación 1:1, al grupo de estudio (N-ac 600 mg 2 veces por día durante 12 meses) o al grupo control (administración discontinua de N-ac solo en los episodios de exacerbaciones). Todos los pacientes fueron seguidos por 12 meses. Las visitas de control se planificaron los meses 1, 3, 6, 9 y 12. Durante las exacerbaciones, los pacientes en ambos grupos recibieron la terapia estándar. Los tratamientos de mantenimiento indicados a los pacientes (broncodilatadores, corticoides, teofilina) fueron continuados durante el estudio.
El criterio principal de valoración fue la incidencia anual de exacerbaciones, definidas como la aparición en un paciente con bronquiectasias con deterioro en 3 o más síntomas clave (tos, volumen del esputo, consistencia del esputo, esputo purulento, disnea, intolerancia al ejercicio, fatiga, malestar, hemoptisis) durante al menos 48 horas, y que motivara un cambio de tratamiento por parte del médico de cabecera.
Los criterios secundarios de valoración incluyeron el porcentaje de pacientes sin exacerbaciones en un año, el tiempo transcurrido hasta la primera exacerbación, el tiempo transcurrido hasta la segunda exacerbación, el volumen de esputo en 24 horas, la función pulmonar (capacidad vital forzada [CVF], VEF1, porcentaje de VEF1 esperable, cociente VEF1/CVF), los marcadores de inflamación (proteína C-reaciva [PCR] y tasa de eritrosedimentación [ESD]), la calidad de vida (puntaje Chronic Obstructive Pulmonary Disease Assessment Test [CAT]) y los eventos adversos. Se realizaron estudios bacteriológicos en muestras seleccionadas de esputo.
Se llevó a cabo el análisis de resultados para los pacientes que hubieran cumplimentado al menos una visita de control. Los datos continuos se expresaron como media ± desviación estándar (DE), y fueron comparados con la prueba de la t de Student. Las variables categóricas fueron expresadas como valores y porcentajes, y comparadas con la prueba de chi al cuadrado. Para el número de exacerbaciones se utilizó la mediana y el rango intercuartílico (RIC), y fueron comparadas con la prueba de la U de Mann-Whitney.
Se utilizó una regresión binomial para calcular el riesgo relativo (RR) con su intervalo de confianza del 95% (IC 95%). Se emplearon curvas de Kaplan-Meier y la prueba de orden logarítmico para analizar las diferencias entre los grupos con respecto al tiempo hasta la primera exacerbación y hasta la segunda exacerbación. Un valor de p < 0.05 fue considerado estadísticamente significativo.
Resultados
Un total de 326 pacientes fueron evaluados inicialmente, y 161 llegaron al proceso de aleatorización luego de cumplir los criterios de inclusión y de exclusión. Ochenta y un pacientes recibieron N-ac en forma sistematizada y 80 sujetos conformaron el grupo control. Un total de 22 pacientes (13.7%) fueron excluidos del análisis final por abandono del estudio. No hubo muertes relacionadas con el fármaco en análisis.

Las cohortes finales estuvieron formadas por 69 pacientes en el grupo de tratamiento y por 70 participantes en el grupo control. No hubo diferencias estadísticamente significativas en las características basales de ambos grupos ni en la medicación de base.
Se registraron 106 exacerbaciones en el grupo de tratamiento y 158 en el grupo control (incidencia en episodios/paciente/año: 1.31, frente a 1.98; RR = 0.41, IC 95%: 0.17 a 0.66, p = 0.0011). La mediana de exacerbaciones en el grupo N-ac fue de 1 (RIC: 0.5-2), frente a 2 (RIC: 1-2); U = 2.95, p = 0.003). El porcentaje de pacientes sin exacerbaciones al final del tratamiento fue del 24.7% en el grupo N-ac, frente al 11.3% en el grupo control (p = 0.026).
El tiempo hasta la segunda exacerbación, el volumen de esputo en 24 h y la calidad de vida fueron significativamente mejores en el grupo N-ac. No hubo diferencias entre los grupos en el tiempo transcurrido hasta la primera exacerbación, en el porcentaje de colonización por P. aeruginosa, en el patrón de marcadores inflamatorios ni en las pruebas funcionales respiratorias. Los eventos adversos más frecuentemente informados en el grupo N-ac fueron elevación de las enzimas hepáticas (n = 3), exantema (n = 2) y olor corporal peculiar (n = 5).
Discusión y conclusiones
Los resultados de este estudio en la provincia de Shandong, China, mostraron que el tratamiento oral con N-ac durante un año en pacientes con bronquiectasias se asoció con disminución en la incidencia de exacerbaciones, frente a un grupo control. El tratamiento, además, redujo la producción diaria de esputo y mejoró la calidad de vida de los pacientes.
La tasa promedio de exacerbaciones anuales informadas en otros estudios oscila entre 1.5 y 6.5. Las exacerbaciones frecuentes tienen un impacto negativo en la evolución a largo plazo de los pacientes con bronquiectasias, especialmente en el deterioro de la función pulmonar, el riesgo de internación y los costos médicos. Los autores señalan la necesidad de investigaciones sobre tratamientos destinados a reducir las exacerbaciones en los pacientes bronquiectásicos. Varios estudios extensos (EMBRACE, BLESS y BAT, entre otros) han mostrado la eficacia de los macrólidos (azitromicina, eritromicina) para reducir la frecuencia de exacerbaciones, aunque su uso crónico aumenta el riesgo de aparición de resistencia bacteriana y de eventos adversos.
La disfunción del sistema mucociliar en los pacientes con bronquiectasias es responsable de la excesiva secreción de moco y de la retención bronquial del esputo. Se cree que la utilización de agentes mucoactivos puede ser beneficiosa para los pacientes con bronquiectasias. Sin embargo, el uso crónico de dornasa alfa (desoxirribonucleasa recombinante humana) se ha asociado con empeoramiento de la función pulmonar, y no es recomendada por muchos expertos. El uso en nebulizaciones de manitol y de solución salina hipertónica ha informado beneficios en estudios controlados pequeños, pero muy pocos trabajos se han enfocado en la prevención de las exacerbaciones.
La N-ac es un tratamiento potencialmente atractivo, porque combina la actividad mucolítica con propiedades antiinflamatorias y antioxidantes. Varios estudios en pacientes con EPOC han demostrado su efectividad en el uso a largo plazo. El fármaco presenta, además, un buen perfil de seguridad, con buena tolerabilidad.
Los autores reconocen algunas limitaciones del estudio, como un tamaño muestral pequeño y como cierta incongruencia en los criterios diagnósticos. Las bronquiectasias suelen presentar características diferentes según la zona geográfica de los pacientes, por lo que los resultados del estudio no son totalmente extrapolables a otras regiones. Por otro lado, no se comparó el fármaco con un placebo, el estudio no estuvo enmascarado y no se analizó la efectividad en ciertos subgrupos específicos, como en los pacientes con la denominada “bronquiectasia seca”.
En conclusión, el tratamiento oral con N-ac durante un año en pacientes con bronquiectasias se asoció con disminución en la incidencia anual de exacerbaciones, reducción de la producción diaria de esputo y mejor calidad de vida, frente a un grupo control

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