Resumen objetivo elaborado por el Comité de Redacción Científica de SIIC sobre la base del artículo
Impact of ICS/LABA and LABA/LAMA FDCs on Functional and Clinical Outcomes in COPD: A Network Meta-Analysis
de Calzetta L, Di Marco F, Rogliani P y colaboradores, integrantes de Università Degli Studi di Roma Tor Vergata, Roma; Università degli Studi di Milano, Milán, Italia

Los resultados del presente metanálisis en red indican que el tratamiento que combina glicopirronio e indacaterol por vía inhalatoria es más eficaz que el uso de corticoides inhalatorios más beta2-agonistas de acción prolongada para la mayoría de las variables clínicas y funcionales analizadas.

Introducción
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es un trastorno común caracterizado por síntomas respiratorios persistentes y obstrucción al flujo de aire, atribuible a anormalidades de las vías aéreas o los alvéolos, secundarias a tabaquismo o a la exposición a partículas o gases tóxicos en el aire. En los pacientes con EPOC, el tratamiento está destinado a evitar el deterioro de la función pulmonar, mejorar los síntomas y evitar las exacerbaciones.
Los beta2-agonistas de acción corta (BAAC), los beta2-agonistas de acción prolongada (BAAP), los antimuscarínicos de acción prolongada (AMAP) y los corticoides inhalatorios (CI) representan las opciones terapéuticas disponibles en la actualidad para la EPOC. Según las recomendaciones de la Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), el tratamiento debe iniciarse con un único broncodilatador por vía inhalatoria y, en caso de persistencia de los síntomas o exacerbaciones agudas, se debe agregar un segundo agente en preparados con combinaciones de dosis fijas (CDF) de BAAP/AMAP o BAAP/CI (en los pacientes con recuento elevado de eosinófilos). En los pacientes que no responden satisfactoriamente a la terapia dual con CDF de fármacos, las mismas normativas recomiendan cambiar el dispositivo o las moléculas, o pasar a triple terapia con CI/BAAP/AMAP (en enfermos con recuento elevado de eosinófilos).
La selección de la terapia dual más apropiada es difícil, pero esencial para optimizar los resultados, en términos de la frecuencia y la gravedad de los síntomas y las posibles complicaciones. El uso de CI/BAAP a menudo se prescribe erróneamente como alternativa de primera línea, lo que, con frecuencia, motiva la necesidad de pasar a triple terapia y el uso indiscriminado de CI. Los pacientes sintomáticos con antecedente de exacerbaciones frecuentes de la enfermedad (EPOC moderada a grave) serían candidatos particulares para el tratamiento regular con CI, en combinación con broncodilatadores de acción prolongada. El objetivo del presente metanálisis en red fue comparar la eficacia de todas las alternativas de doble terapia disponibles en la actualidad para el tratamiento de mantenimiento de pacientes con EPOC moderada a grave. Se comparó y se estableció un ranking de eficacia para los distintos preparados, en función de los cambios en los valores mínimos del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) y el riesgo de exacerbaciones agudas de la EPOC (EA-EPOC).
Materiales y métodos
Para el estudio se siguieron las pautas Preferred Reporting Items for Systematic Reviews and Meta-Analyses Protocols (PRISMA-P). La búsqueda se efectuó con el sistema Patient problem, Intervention, Comparison, and Outcome (PICO). Los artículos publicados hasta 2018 en cualquier idioma se identificaron a partir de búsquedas en el Cochrane Central Register of Controlled Trials (CENTRAL), ClinicalTrials.gov,
Embase, EU Clinical Trials Register, Google Scholar, Medline, Scopus y la Web of Science. En el metanálisis se incluyeron ensayos clínicos controlados y aleatorizados (ECA) de buena calidad metodológica, valorada con la escala de Jadad, realizados en pacientes con EPOC en los cuales se compararon directamente diferentes fármacos por vía inhalatoria, en CDF. La calidad de la evidencia para los criterios de valoración se determinó con el sistema Grading of Recommendations Assessment, Development, and Evaluation (GRADE). Los criterios principales de valoración fueron los efectos de CDF de BAAP/AMAP, respecto de CDF de CI/BAAP, en el VEF1 mínimo, luego de 6 semanas o más de tratamiento, y el riesgo de EA-EPOC, en estudios de 24 semanas o más de duración. Los criterios secundarios de valoración fueron los efectos de las CDF de fármacos sobre el VEF1 máximo, el St’ George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ), el Transition Dyspnea Index (TDI) y la utilización de medicación de rescate. Se aplicó metanálisis en red con análisis bayesiano. Los resultados se analizaron como efectos relativos con intervalos creíbles del 95%. Se calculó la probabilidad de que cada forma de tratamiento fuese la más eficaz, para lo cual se utilizaron los valores del área bajo la curva del ranking acumulado (SUCRA, por su sigla en inglés).
Resultados
Se incluyeron 16 ECA, publicados entre 2010 y 2018, con datos para 17 734 pacientes con EPOC (42.9% de ellos tratados con CDF de BAAP/AMAP, y 57.1% tratados con CDF de CI/BAAP). Todos los trabajos evaluados tuvieron 3 puntos o más en la escala de Jadad. El tratamiento se prolongó entre 6 y 52 semanas.
Criterios principales de valoración
El metanálisis en red mostró que las CDF de BAAP/AMAP,
aunque no la CDF de aclidinio/formoterol, 400/12 μg dos veces por día, generalmente se asociaron con mejoras estadísticamente significativas (p < 0.05) en el VEF1 mínimo, en comparación con las CDF de CI/BAAP.
En particular, umeclidinio/vilanterol, 62.5/25 μg una vez por día, glicopirronio/indacaterol, 50/110 μg una vez por día, glicopirronio/indacaterol, 15.6/27.5 μg dos veces por día, y tiotropio/olodaterol, 5/5 μg una vez por día, fueron significativamente (p < 0.05) más eficaces que propionato de fluticasona/salmeterol, 500/50 μg dos veces por día.
El análisis SUCRA mostró que umeclidinio/vilanterol, 62.5/25 μg una vez por día, glicopirronio/indacaterol, 50/110 μg una vez por día, y glicopirronio/indacaterol 15.6/27.5 μg dos veces por día, fueron las CDF de fármacos más eficaces (primer cuartil en el ranking SUCRA); le siguieron en eficacia glicopirrolato/formoterol, 18/9.6 μg dos veces por día, tiotropio/olodaterol, 5/5 μg una vez por día, furoato de fluticasona/vilanterol, 100/25 μg una vez por día, budesónida/formoterol, 400/12 μg dos veces por día, y dipropionato de beclometasona/formoterol, 200/12 μg dos veces por día (segundo y tercer cuartiles en el ranking), y propionato de fluticasona/salmeterol, 500/50 μg dos veces por día, propionato de fluticasona/salmeterol, 250/50 μg dos veces por día, y aclidinio/formoterol, 400/12 μg dos veces por día (cuartil inferior en el análisis SUCRA).
Solo la CDF de glicopirronio/indacaterol, 50/110 μg una vez por día, fue significativamente más eficaz (p < 0.05) que la CDF de CI/BAAP para la reducción del riesgo de EA-EPOC. Por el contrario, glicopirrolato/formoterol, 18/9.6 μg dos veces por día, fue significativamente menos eficaz que las CDF de CI/BAAP (p < 0.05) para proteger contra las EA- EPOC.
El análisis SUCRA reveló que glicopirronio/indacaterol, 50/110 μg una vez por día, fue el mejor tratamiento para reducir el riesgo de EA-EPOC (cuartil superior), seguido por budesónida/formoterol, 400/12 μg dos veces por día, dipropionato de beclometasona/formoterol, 200/12 μg
dos veces por día, y aclidinio/formoterol, 400/12 μg dos veces por día, y por propionato de fluticasona/salmeterol, 500/50 μg dos veces por día, y glicopirrolato/formoterol, 18/9.6 μg dos veces por día (cuartil inferior).
Criterios secundarios de valoración
Solo glicopirronio/indacaterol, 50/110 μg una vez por día, tiotropio/olodaterol, 5/5 μg una vez por día, y glicopirrolato/formoterol, 18/9.6 μg dos veces por día, mejoraron significativamente (p < 0.05) el VEF1 máximo, en comparación con las CDF de CI/BAAP. No se observaron diferencias significativas entre los preparados analizados, para los cambios, respecto de los valores basales, en el puntaje del SGRQ, el TDI y la utilización de medicación de rescate.
El análisis de concordancia y discordancia mostró que todos los puntos se ajustaron adecuadamente con la línea de igualdad (VEF1 mínimo, R2 0.98, pendiente 0.99 e intervalo de confianza [IC] del 95%: 0.96 a 1.04; EA-EPOC, R2 0.99, pendiente 1.01 e IC 95%: 0.97 a 1.05).
Discusión
Los resultados del presente metanálisis en red indican que las CDF de BAAP/AMAP son superiores en eficacia a las CDF de CI/BAAP para la mayoría de las valoraciones analizadas. Sin embargo, no todas las CDF de BAAP/AMAP fueron más eficaces que las CDF de CI/BAAP, ya que se observaron diferencias entre CDF con fármacos de la misma clase. Las CDF de umeclidinio/vilanterol y glicopirronio/indacaterol mejoraron significativamente (p < 0.05) el VEF1 mínimo, en comparación con propionato de fluticasona/salmeterol o furoato de fluticasona/vilanterol. Cabe destacar, no obstante, que las diferencias en el VEF1 mínimo por lo general fueron de menos de 100 ml, la diferencia mínima clínicamente importante respecto de placebo, sobre la base de las exacerbaciones, la percepción de la disnea y la declinación de la función pulmonar, aunque no de la supervivencia. Entre las combinaciones de BAAP/AMAP, umeclidinio/vilanterol y glicopirronio/indacaterol fueron más eficaces (p < 0.05) en el VEF1 mínimo, respecto de aclidinio/formoterol, con aumento del VEF1 mínimo de 94 a 105 ml.
El análisis SUCRA reveló que 5 de las 6 CDF de BAAP/AMAP se asociaron con las probabilidades más altas de ser las mejores opciones terapéuticas, en términos del VEF1 mínimo. Es posible que las diferencias en el VEF1 mínimo entre las CDF de BAAP/AMAP sean, en parte, atribuibles a las características de las poblaciones evaluadas en los distintos ensayos. De hecho, en los estudios IMPACT y FLAME se reclutaron pacientes con EPOC moderada a muy grave, con VEF1 promedio luego de la inhalación de broncodilatadores < 50% del valor esperado, en tanto que en los restantes estudios que analizaron CDF de BAAP/AMAP se analizaron pacientes con VEF1 promedio luego de la inhalación de broncodilatadores del 50% o más del valor esperado.

Para el riesgo de EA-EPOC, glicopirronio/indacaterol redujo significativamente el riesgo de EA-EPOC, y fue la más eficaz en el análisis SUCRA.
Conclusiones
Los resultados del presente metanálisis en red indican que las CDF de BAAP/AMAP son superiores en eficacia a las CDF de BAAP/CI para la mayoría de los criterios de valoración analizados; entre las primeras, la CDF de glicopirronio/indacaterol fue la que se asoció con el perfil superior de eficacia.
En opinión de los autores, la selección del tratamiento óptimo en pacientes con EPOC debe considerar preparados específicos de terapia dual y no el efecto asociado con la clase de fármacos, a menos que la equivalencia se demuestre con evidencia clínica