Resumen objetivo elaborado por el Comité de Redacción Científica de SIIC sobre la base del artículo
The Impact of Twice-Daily Indacaterol/Glycopyrrolate on the Components of Health-Related Quality of Life and Dyspnea in Patients with Moderate-to-Severe Chronic Obstructive Pulmonary Disease
de Mahler D, Kerwin E, Murray L, Dembek C, integrantes de Geisel School of Medicine at Dartmouth, Lebanon, EE.UU., y otros centros participantes

En pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica moderada a grave, el tratamiento combinado con indacaterol más glicopirronio se asocia con mejoras significativas de los tres componentes del St George’s Respiratory Questionnaire (síntomas, actividad y consecuencia) y de los tres componentes del Transition Dyspnea Index para la valoración de la disnea.

Introducción
La enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) es
una causa importante de morbilidad y mortalidad. Los pacientes con EPOC presentan limitación al flujo de aire y síntomas respiratorios persistentes, especialmente disnea, tos crónica y expectoración. Las exacerbaciones agudas de la EPOC (EA-EPOC) se caracterizan por el agravamiento agudo de los síntomas que motivan tratamientos adicionales. La EPOC compromete considerablemente el desempeño para las actividades cotidianas, el rendimiento laboral y la calidad de vida relacionada con la salud (HRQoL, por su sigla en inglés).
En los pacientes con EPOC, el tratamiento tiene por objetivo la mejora de los síntomas y del estado global de salud, y la disminución del riesgo y la gravedad de las EA-EPOC. Según la Global initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) de 2019, el tratamiento de mantenimiento recomendado en pacientes con EPOC consiste en la utilización de uno o más broncodilatadores de acción prolongada. El preparado con indacaterol (un beta2-agonista de acción prolongada [BAAP]) y glicopirronio (un antimuscarínico de acción prolongada [AMAP]) en combinación de dosis fijas (CDF) con 27.5 y 15.6 μg, respectivamente (I/G), administrado por vía inhalatoria dos veces por día es una de las alternativas sugeridas para el tratamiento de mantenimiento a largo plazo en los pacientes con EPOC. Los estudios FLIGHT1 y FLIGHT2 confirmaron la eficacia y la seguridad de I/G en pacientes con EPOC moderada a grave, respecto de placebo y de cada uno de los agentes por separado, en pacientes con EPOC moderada a grave.

Asimismo, I/G se asocia con mejoras importantes de la HRQoL y de la disnea, valoradas con el St George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) y el Transition Dyspnea Index (TDI), respectivamente, y reduce la necesidad de utilización de medicación de rescate, respecto de placebo. En los Estados Unidos se comercializan 5 CDF de BAAP y AMAP para el tratamiento de la EPOC: I/G, umeclidinio/vilanterol, tiotropio/olodaterol, glicopirronio/formoterol y aclidinio/ formoterol. Todas ellas se asocian con mejoras importantes del puntaje total del SGRQ y de los índices de respuesta, en comparación con placebo. Sin embargo, los efectos del tratamiento con BAAP más AMAP sobre los componentes individuales del SGRQ y del TDI no se conocen.
Debido a que cada uno de estos componentes refleja diferentes aspectos de la HRQoL, es importante conocer la contribución de cada elemento individual en la mejora global de la HRQoL y de la disnea. El objetivo del presente estudio fue determinar los efectos de I/G, en dosis de 27.5/15.6 μg, sobre los puntajes de los componentes del SGRQ y el TDI a partir del análisis global de los datos de los estudios de fase III, FLIGHT1 y FLIGHT2.
Pacientes y métodos
En ambos estudios se incluyeron hombres y mujeres de 40 años o más con EPOC moderada a grave, estable pero sintomática, según los criterios GOLD de 2011. Los pacientes debían presentar volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) después de la inhalación de broncodilatadores ≥ 30% y < 80% del valor esperado, y un cociente entre el VEF1 y la capacidad vital forzada (CVF) después de la inhalación de broncodilatadores < 0.70; además, debían referir antecedentes de tabaquismo y 2 puntos o más en la modified Medical Research Council dyspnea scale (mMRC). Los pacientes que reunieron los criterios de inclusión fueron aleatoriamente asignados al tratamiento con I/G (27.5/15.6 μg dos veces por día), monoterapia con indacaterol (IND, en dosis de 27.5 μg dos veces por día), monoterapia con glicopirronio (GLI, en dosis de 15.6 μg dos veces por día) o placebo dos veces por día, durante 12 semanas. Todos los tratamientos se administraron por medio del inhalador Neohaler®. Se destaca que en otros países (no en los Estados Unidos), el I/G se comercializa en un preparado para la administración una vez por día (indacaterol, 110 μg, y glicopirronio, 50 μg). Por lo tanto, los resultados solo son aplicables al preparado disponible en los Estados Unidos. Los pacientes pudieron mantener el tratamiento con corticoides inhalatorios y todos pudieron utilizar broncodilatadores de acción corta (salbutamol o albuterol) como medicación de rescate.
El SGRQ, específico para la EPOC, abarca 50 secciones en 3 componentes: síntomas, actividad y consecuencias. El componente de síntomas abarca 8 dominios relacionados con la gravedad y la frecuencia de los síntomas respiratorios, entre ellos tos, expectoración, dificultad para respirar o sibilancias.
El componente de actividad abarca 16 dominios relacionados con las limitaciones para la realización de las actividades cotidianas por la falta de aire, en tanto que el componente de consecuencias incluye 26 dominios que permiten conocer los trastornos del funcionamiento social y psicológico, inducidos por la EPOC. Cada componente se cuantifica en escalas de 0 a 100 puntos (los puntajes más bajos sugieren menos compromiso). La diferencia mínima, clínicamente relevante (DMCR), es de 4 unidades o más de mejoría (reducción) del puntaje total del SGRQ. No existen DMCR establecidas para los distintos componentes del SGRQ. En ambos estudios se analizaron, como criterios secundarios de valoración, los cambios en el puntaje, desde el inicio hasta la semana 12 de terapia; también se determinó el índice de respuesta (porcentaje de pacientes que lograron la DMCR en el puntaje del SGRQ).
El Baseline Dyspnea Index (BDI) y el TDI son mediciones validadas, referidas por los pacientes, para la disnea relacionada con las actividades cotidianas; el BDI refleja la gravedad basal de la disnea, en tanto que el TDI mide los cambios en respuesta al tratamiento. Estos índices incluyen 3 componentes: compromiso funcional, magnitud de la tarea y magnitud del esfuerzo requerido para la aparición de disnea. Cada componente se mide en escalas de -3 puntos (mayor deterioro) a +3 puntos (mayor mejoría); los puntajes totales del TDI son de -9 a +9. No se ha establecido la DMCR para los componentes del TDI, pero se considera que el incremento de una unidad o más en el puntaje total representa una DMCR.
Los datos se analizaron con modelos mixtos lineales; por medio de modelos de regresión logística se determinó el porcentaje de pacientes que alcanzó la DMCR. Los criterios de valoración se analizaron en la totalidad de la población, y en subgrupos particulares de enfermos.
Resultados
En los estudios FLIGHT1 y FLIGHT2, 2043 enfermos fueron asignados a I/G (n = 510), IND (n = 511), GLI (n = 512) o placebo (n = 510). Alrededor del 30% de los enfermos referían 1 o más EAEOPC en el año previo.

Puntajes de los componentes individuales del SGRQ
En comparación con placebo, los pacientes tratados con I/G mostraron mejoras significativas (p < 0.001) de todos los componentes del SGRQ en la semana 12, con un promedio de los cuadrados mínimos (PCM) de -7.25 (intervalo de confianza del 95% [IC 95%]: -9.3 a -5.21) para los síntomas, de -3.57 (IC 95%: -5.36 a -1.79) para la actividad, y de -5.01 (IC 95%: -6.63 a -3.38) para las consecuencias (p < 0.001, respecto de placebo, en todos
los casos). También se observaron mejoras significativas en el componente de síntomas en los pacientes asignados a I/G, respecto del tratamiento con IND (-3.46; IC 95%: -5.47 a -1.45) o GLI (-3.72; IC 95%: -5.74 a -1.70; p < 0.001 en ambos casos). Las mejoras en los componentes de actividad y de consecuencias en el grupo de I/G no difirieron significativamente de las observadas en los pacientes asignados a IND o GLI. En los análisis por subgrupos, se observaron mejoras significativas respecto del placebo, en el puntaje total, de síntomas, de actividad y de consecuencias en cada subgrupo de pacientes, con excepción de los enfermos de 75 años o más. Los pacientes con obstrucción bronquial más grave (VEF1 de 30% a < 50%), los enfermos con EPOC del grupo D, según la clasificación GOLD de 2011 (VEF1 < 50% o 2 exacerbaciones moderadas o una internación en el año previo), los pacientes con reversibilidad del VEF1 (12% como mínimo) y los fumadores actuales fueron los que más se beneficiaron a partir del tratamiento con I/G, respecto de placebo. Con excepción de los pacientes de 75 años o más, en los restantes subgrupos de enfermos el tratamiento con I/G se asoció con mayores probabilidades de alcanzar la DMCR en el puntaje global del SGRQ, respecto del placebo; las probabilidades fueron más elevadas en los pacientes con obstrucción más grave al flujo de aire (odds ratio [OR]: 3.87; IC 95%: 2.44 a 6.14; p < 0.001) o en los enfermos del grupo D
de la clasificación GOLD de 2011 (OR: 3.56; IC 95%: 2.30 a 5.51; p < 0.001). Los sujetos que fumaban (OR: 2.65; IC 95%: 1.80 a 3.90; p < 0.001) y aquellos con reversibilidad del VEF1 (OR: 2.91; IC 95%: 2.01 a 4.22; p < 0.001) fueron los que tuvieron mayores probabilidades de presentar los criterios de respuesta del SGRQ. Los enfermos de menos de 65 años (OR: 2.85; IC 95%: 1.97 a 4.13; p < 0.001) y las mujeres (OR: 2.97; IC 95%: 1.90 a 4.64; p < 0.001) fueron los que tuvieron más probabilidades de alcanzar la DMCR.

Puntajes de los componentes del TDI
Los pacientes asignados al tratamiento con I/G durante 12 semanas presentaron mejoras significativas (p < 0.001) en los 3 componentes del TDI, respecto de los sujetos asignados a las monoterapias respectivas o a placebo. En la semana 12, los enfermos tratados con I/G presentaron mejoras significativas del compromiso funcional, en comparación con los pacientes asignados a IND (PCM: 0.23; IC 95%: 0.10 a 0.36; p < 0.001), GLI (PCM: 0.20; IC 95%: 0.07 a 0.32; p = 0.002) o placebo (PCM: 0.48; IC 95%: 0.35 a 0.61; p < 0.001). Se observaron mejoras similares en los otros dos componentes (p < 0.001 para todas las comparaciones). Los pacientes con obstrucción grave al flujo de aire, los enfermos del grupo D de la clasificación GOLD de 2011 y los enfermos con reversibilidad del VEF1 fueron los que obtuvieron los mayores beneficios con el tratamiento con I/G, respecto de placebo. En todos los subgrupos de pacientes, el tratamiento con I/G se asoció con más probabilidades de alcanzar la DMCR en el puntaje total del TDI, respecto de placebo. Sin embargo, los efectos  ás favorables se observaron en los pacientes con obstrucción bronquial grave (OR: 3.15; IC 95%: 2.01 a 4.93; p < 0.001) y en los enfermos del grupo D de la clasificación GOLD de 2011 (OR: 3.31; IC 95%: 2.15 a 5.10; p < 0.001).

Discusión y conclusión
En el presente análisis global de los estudios FLIGHT1 y FLIGHT2, el tratamiento con I/G se asoció con mejoras significativas de la HRQoL y de la disnea, a juzgar por los componentes individuales del SGRQ y del TDI, respectivamente, en pacientes con EPOC moderada a grave. En comparación con las monoterapias, el tratamiento combinado se vinculó con mejoras significativas del componente de síntomas del HRQoL y de todos los componentes del TDI. Se observó una mejoría significativa del componente de síntomas con I/G respecto de las monoterapias y el placebo; en cambio, la mejoría de los otros dos componentes solo difirió significativamente del placebo, de modo que los efectos sobre los síntomas son los que más contribuyen en la mejoría de la HRQoL asociada con el tratamiento con I/G. Las modificaciones registradas en los puntajes de los componentes del TDI sugieren que ninguno de ellos explica, per se, la respuesta al tratamiento en términos de la disnea.
En conclusión, el tratamiento con I/G dos veces por día mejora sustancialmente los puntajes totales, como también los de los componentes individuales de la HRQoL, valorada con el SGRQ, y el puntaje de disnea, medida con el TDI, en pacientes con EPOC moderada a grave. Por lo tanto, se confirman los beneficios de esta combinación de BAAP y AMAP, como terapia de mantenimiento, en pacientes con EPOC moderada a grave.