Resumen objetivo elaborado por el Comité de Redacción Científica de SIIC sobre la base del artículo
Impact of Smoking Status and Concomitant Medications on the Effect of High-Dose N-acetylcysteine on Chronic Obstructive Pulmonary Disease Exacerbations: A Post-Hoc Analysis of the PANTHEON Study
de Papi A, Zheng J, Calverley PM y colaboradores, integrantes de University of Ferrara, Ferrara, Italia; First Affiliated Hospital of Guangzhou Medical University, Guangzhou, China; University of Liverpool, Liverpool, Reino Unido, y otros centros participantes

El agregado de N-acetilcisteína al tratamiento habitual (especialmente, con broncodilatadores) reduce la tasa de exacerbaciones en los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica, y puede ser una alternativa al uso de corticoides inhalatorios.

Introducción y objetivos
Los síntomas y el riesgo de las exacerbaciones futuras estima la gravedad de la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC). Si bien los síntomas habitualmente conducen al paciente a buscar atención médica, la mayor parte del costo relacionado y la utilización de los recursos sanitarios se asocia con las exacerbaciones.
Los broncodilatadores inhalatorios de acción prolongada, solos o en combinación con corticoides inhalatorios, constituyen el tratamiento de primera línea utilizado en pacientes con EPOC y alto riesgo de exacerbaciones. La N-acetilcisteína (NAC), un mucolítico para administración oral, bien tolerado y con efectos antioxidantes, también reduce el riesgo de exacerbaciones. El estudio PANTHEON evaluó la eficacia de la NAC en la prevención de las exacerbaciones agudas de la EPOC (EA-EPOC). El estudio asignó de manera aleatoria a 1006 pacientes con EPOC a recibir 1200 mg/día de NAC o placebo, sumados al tratamiento habitual. Después de un año de seguimiento, la tasa de EA-EPOC fue significativamente menor en el grupo de NAC, con una prevalencia similar de efectos adversos a la del grupo placebo. El estudio PANTHEON incluyó fumadores, exfumadores y pacientes que no habían fumado antes; todos los participantes podían recibir medicación de base durante el estudio. La definición de exacerbación se estableció con criterios basados en síntomas (criterios de Anthonisen).
Los autores del presente trabajo llevaron a cabo un análisis a posteriori de los datos del estudio PANTHEON para investigar, en primer lugar, si el criterio de definición de exacerbación modificaba los resultados; en segundo lugar, si existía diferencia de los efectos de la NAC en fumadores, exfumadores y no fumadores y, por último, si existían distintas respuestas a la NAC según el tratamiento farmacológico de base, especialmente beta agonistas de acción prolongada (BAAP) y antagonistas muscarínicos de acción prolongada (AMAP).
Pacientes y métodos
El estudio PANTHEON tuvo un diseño aleatorizado, controlado con placebo y a doble ciego, y se llevó a cabo en 34 hospitales de China. El estudio fue aprobado por un comité local de ética y los participantes firmaron un consentimiento informado. Después de una etapa de selección y un período previo de evaluación, 1006 pacientes con EPOC fueron asignados aleatoriamente a recibir NAC (600 mg dos veces por día) o placebo, agregados a su tratamiento farmacológico habitual de mantenimiento. Los pacientes y los médicos tratantes permanecieron cegados al tratamiento durante el estudio. El seguimiento se prolongó por un año y los pacientes realizaron visitas de control al mes y a los 3, 6, 9 y 12 meses. Los participantes tenían entre 40 y 80 años. El diagnóstico de EPOC se efectuó de acuerdo con los criterios GOLD. Los pacientes habían tenido 2 EA-EPOC o más en los 2 años previos, aunque estaban clínicamente estables en las 4 semanas previas a la inclusión en el estudio. Los análisis respiratorios funcionales informaron un valor de volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) entre 30% y 70%, y una relación VEF1:capacidad vital forzada < 0.7. Los criterios principales de exclusión fueron la intolerancia al tratamiento y el diagnóstico confirmado de asma bronquial.
El criterio principal de evaluación fue la tasa anual de exacerbaciones, que se definieron con los datos aportados por los pacientes y las historias clínicas, de acuerdo con los criterios de Anthonisen. Esta herramienta clasifica a la exacerbación en grave (presencia de los 3 síntomas más graves: disnea en aumento, incremento en la purulencia del esputo y aumento del volumen del esputo); moderada (2 síntomas graves) y leve (un síntoma grave y al menos un síntoma leve: infección respiratoria en los 5 días previos, fiebre y aumento de las sibilancias, la tos e incremento de un 20% tanto de la frecuencia respiratoria como de la frecuencia cardíaca).
A los efectos del análisis a posteriori del presente estudio, los autores utilizaron una clasificación de la gravedad de la EA-EPOC basada en la utilización de recursos de salud. La enfermedad fue leve ante el aumento de los síntomas respiratorios, tratados por el mismo paciente con incremento de su tratamiento farmacológico habitual; moderada, ante un evento que requiere tratamiento con corticoides sistémicos, antibióticos o ambos, y grave, cuando el evento requiere internación o produce la muerte del paciente.
El análisis a posteriori se realizó sin la estimación formal de la potencia, por lo que los valores de p informados deben considerarse indicativos y no definitivos. Las tasas ajustadas de exacerbaciones y su riesgo relativo (RR) se calcularon con un modelo binomial de regresión negativa. Los RR se informan con sus intervalos de confianza del 95% (IC 95%). El registro del tiempo de permanencia en el estudio, expresado en años, se utilizó como método de compensación para ajustar la pérdida de pacientes que no terminaron el estudio.
Resultados
Los datos demográficos de inicio fueron similares en ambos grupos. Un porcentaje similar de participantes completó el estudio en ambos grupos (75% y 76%). En el análisis original del estudio (definición de la exacerbación según criterios clínicos), la NAC redujo significativamente en un 22% la tasa de exacerbaciones con respecto al grupo placebo (RR: 0.78, IC 95%: 0.67 a 0.60; p = 0.001). La tasa de exacerbaciones fue de 1.16 por paciente/año en el grupo de NAC y de 1.49 por paciente/año en el grupo placebo. Cuando se analizaron los datos con la definición de exacerbación con los criterios de utilización de los recursos de salud, la diferencia se mantuvo estadísticamente significativa en el porcentaje de disminución de la tasa de recurrencia en el grupo de NAC (reducción: 20%, RR: 0.8, IC 95%: 0.93 a 0.69; p = 0.002); Las tasas correspondientes al grupo de NAC y placebo fueron 1.09 y 1.37 por paciente/año, respectivamente. La mayoría de las EA-EPOC fueron de gravedad moderada. La reducción de las EA-EPOC leves fue aun mayor en el grupo de NAC (26%, p = 0.033).
La reducción de la tasa de exacerbaciones con NAC frente a placebo también fue significativa en el subgrupo de fumadores y exfumadores (reducción: 23%, p = 0.0025). No se hallaron diferencias en esta tasa entre el grupo de fumadores y aquellos que nunca habían fumado.
En general, la eficacia de la NAC fue mayor en pacientes que no recibían corticoides inhalatorios como medicación de base. El análisis también mostró que los pacientes tratados con NAC y broncodilatadores (BAAP, AMAP o ambos), pero sin corticoides inhalatorios, fueron los que tuvieron mayor reducción en la tasa de exacerbaciones (reducción: 60%, p = 0.05).
Discusión y conclusiones
El análisis original del estudio PANTHEON, que utilizó criterios clínicos para definir la exacerbación, mostró que la NAC redujo en 22% la tasa de exacerbaciones, en comparación con placebo. En el presente estudio, que volvió a analizar los datos con una definición de exacerbación relacionada con la utilización de los recursos de los servicios de salud, se confirmó una reducción del 20% en la tasa de exacerbaciones con el uso de NAC; según los autores, esto sugiere que ambas definiciones identifican adecuadamente el evento.
Otros estudios de EPOC excluyen a las personas no fumadoras. Según los autores, no hay información respecto de la proporción de pacientes con EPOC (aproximadamente, el 25%) que nunca ha fumado. Muchos expertos consideran que el origen de esta enfermedad viene de eventos tempranos, como parto prematuro, infecciones respiratorias recurrentes en la infancia o desnutrición, o la exposición a contaminantes ambientales en el hogar o el trabajo.
En estudios previos se demostró que los antioxidantes previenen las exacerbaciones en los pacientes con EPOC. En general, la NAC se utiliza como agregado al tratamiento estándar. En el estudio PANTHEON, muchos pacientes recibían medicación de base. El análisis mostró que la NAC fue más eficaz en los pacientes que no recibían corticoides inhalatorios. Este hallazgo llevó a los autores a adelantar la hipótesis de que los broncodilatadores asociados con NAC serían más eficaces que junto con corticoides inhalatorios. El análisis también mostró que los pacientes que recibían broncodilatadores de acción prolongada (BAAP, AMAP o ambos) y NAC mostraron una reducción del 60% del riesgo de exacerbación. El reemplazo de los corticoides inhalatorios por NAC tendría la ventaja de disminuir los efectos colaterales de estos medicamentos, como candidiasis bucal, ronquera y neumonía. En este estudio, la tasa de eventos adversos de la NAC fue similar a la del grupo placebo.
Según los autores, esta investigación tuvo algunas limitaciones: en primer lugar, el análisis del estudio original se hizo con base en criterios clínicos de definición; los criterios del análisis a posteriori no fueron considerados en el estudio original (aunque la similitud de las tasas encontradas sugiere que ambos detectan los mismos eventos). En segundo lugar, el tamaño de la muestra de algunos subgrupos fue menor del número considerado necesario para lograr una potencia significativa. Por último, el estudio PANTHEON se realizó en un solo país (China), lo que puede limitar la generalidad de los resultados.
En conclusión, los resultados de este estudio a posteriori sugirieron que el agregado de NAC al tratamiento habitual (especialmente, con broncodilatadores) reduce la tasa de exacerbaciones en los pacientes con EPOC y puede ser una alternativa al uso de corticoides inhalatorios.