Resumen objetivo elaborado por el Comité de Redacción Científica de SIIC sobre la base del artículo Indacaterol/Glycopyrronium versus Tiotropium or Glycopyrronium in Long-Acting Bronchodilator-Naïve COPD Patients: A Pooled Analysis de Muro S, Yoshisue H, Wedzicha JA y colaboradores integrantes de Nara Medical University, Nara, Japón; Imperial College London, Londres, Reino Unido y otros centros participantes.

En los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica que no recibieron broncodilatadores de acción prolongada, el inicio de indacaterol más glicopirronio (110/50 µg) una vez por día se asocia con mejoras de la función pulmonar, los síntomas, la disnea, la calidad de vida y la utilización de fármacos de rescate, respecto de la monoterapia con antimuscarínicos de acción prolongada.

Introducción
En los pacientes con enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), los broncodilatadores por vía inhalatoria representan el pilar terapéutico fundamental, ya que mejoran la función pulmonar y reducen los síntomas y el riesgo de exacerbaciones agudas.
La Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD) de 2019 recomienda comenzar el tratamiento con un broncodilatador de acción prolongada, es decir, un beta2 agonista de acción prolongada (BAAP) o un antimuscarínico de acción prolongada (AMAP) en el grupo B, y un AMAP en los pacientes del grupo C. En los pacientes tratados previamente con un broncodilatador, la terapia combinada con BAAP/AMAP en dosis fijas mejora la función pulmonar y la calidad de vida, y reduce la necesidad de tratamiento de rescate.
La combinación de dosis fijas una vez por día de 110 μg de indacaterol (un BAAP) y 50 μg de glicopirronio (un AMAP) ha sido aprobada en más de 90 países para el tratamiento de mantenimiento en los pacientes con EPOC. En el programa Indacaterol and GlycopyrroNium bromide clInical sTudiEs (IGNITE), la combinación de indacaterol más glicopirronio (I/G, en dosis de 110/50 μg una vez por día) se asoció con mejoras más importantes de la función pulmonar, las exacerbaciones agudas y las variables referidas por los pacientes (PRO [patient-reported outcomes]) en comparación con la monoterapia con glicopirronio (50 μg por día) o el tiotropio en dosis de 18 μg una vez por día (utilizado de manera abierta en muchos estudios). El tiotropio y el glicopirronio son dos AMAP con eficacia establecida en pacientes con EPOC.
El objetivo del presente análisis global post hoc de 3 estudios (ARISE, SHINE y SPARK) fue determinar la eficacia de I/G (110/50 μg), respecto de tiotropio (18 μg por día) y glicopirronio (50 μg por día), en pacientes con EPOC sin tratamiento de mantenimiento con broncodilatadores de acción prolongada al momento de la inclusión.
Pacientes y métodos
El estudio ARISE fue un trabajo multicéntrico, abierto, de grupos paralelos, con comparador activo, de 52 semanas de duración. Los pacientes fueron asignados (3:1) a tratamiento con I/G (110/50 μg una vez por día) o tiotropio (18 μg una vez por día). El estudio SHINE, de 26 semanas, tuvo un diseño multicéntrico, a doble ciego, de grupos paralelos, controlado con placebo y comparador activo; los pacientes fueron asignados aleatoriamente (2:2:2:2:1) a I/G (110/50 μg por día), indacaterol (150 μg por día), glicopirronio (50 μg por día), tiotropio (18 μg por día) o placebo.
En el SPARK, un estudio multicéntrico, a doble ciego y de grupos paralelos, los pacientes fueron asignados (1:1:1) a tratamiento con I/G (110/50 μg por día), glicopirronio (50 μg por día) o tiotropio (18 μg por día). La combinación de I/G (110/50 μg), indacaterol (150 μg) y glicopirronio
(50 μg) se administró por medio del dispositivo Breezhaler®, mientras que el tiotropio (18 μg por día) se administró con el dispositivo HandiHaler®.
Los estudios SHINE y ARISE reunieron pacientes con EPOC moderada a grave, en tanto que en el SPARK abarcó pacientes con EPOC grave a muy grave. Los pacientes que recibían corticoides inhalatorios (CI) al momento de la inclusión continuaron con el uso de estos agentes. Debido a que la duración de los 3 estudios no fue la misma, para el presente análisis se consideraron los datos obtenidos luego de 24 o 26 semanas de terapia. En el análisis se comparó I/G (110/50 μg una vez por día), tiotropio (18 μg por día) y glicopirronio (50 μg por día) en pacientes que no habían recibido con anterioridad broncodilatadores de acción prolongada, en términos de los criterios de eficacia comunes en todos los estudios.
Se consideraron las mejoras en los valores mínimos de volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1) y el porcentaje de pacientes que alcanzó una mejoría clínicamente importante de > 100 ml, luego de 24 a 26 semanas de terapia. También se evaluaron los cambios en el puntaje sintomático y en el Transition Dyspnoea Index (TDI) y el porcentaje de pacientes que alcanzó la diferencia mínima clínicamente importante (DMCI) de un punto o más en la escala. Asimismo, se determinaron las mejoras en el estado general, por medio del St George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) y el porcentaje de pacientes con DMCI de 4 unidades o más de reducción en el puntaje. Se consideraron los cambios en la utilización de medicación de rescate (número de disparos por día).
Resultados
Se analizaron 998 pacientes sin tratamiento previo con broncodilatadores de acción prolongada (I/G, n = 353; tiotropio, n = 328; glicopirronio, n = 317). Las características demográficas y clínicas fueron similares en los pacientes de los tres grupos. La mayoría de los pacientes era de sexo masculino y más de la mitad presentaba obstrucción grave en el flujo de aire.
Función pulmonar
El tratamiento con I/G (110/50 μg por día), tiotropio (18 μg por día) y glicopirronio (50 μg por día) se asoció con mejoras clínicamente relevantes del VEF1 mínimo de > 100 ml respecto de los valores basales (0.194, 0.108 y 0.114 l, respectivamente). Sin embargo, las mejoras fueron más importantes en los pacientes tratados con I/G, respecto de tiotropio y glicopirronio, luego de 24 o 26 semanas de tratamiento.
Puntaje sintomático diario total y disnea
Las mejoras en el puntaje sintomático diario fueron más importantes en los pacientes asignados a I/G, en comparación con aquellos que recibieron monoterapia con tiotropio o glicopirronio. Todos los tratamientos se asociaron con mejoras clínicamente relevantes del puntaje del TDI; sin embargo, fueron numéricamente más importantes en los pacientes asignados a terapia combinada con I/G, en comparación con aquellos que recibieron monoterapia con tiotropio o glicopirronio.
Estado de salud y medicación de rescate
Después de 24 o 26 semanas de terapia se observaron mejoras clínicamente relevantes del estado de salud (reducción del puntaje del SQRQ) en los tres grupos, pero numéricamente mayores en los pacientes que recibieron I/G, respecto de los sujetos tratados con tiotropio o glicopirronio. El tratamiento combinado redujo el uso diario de medicación de rescate.
Análisis de respuesta
El porcentaje de pacientes que logró la DMCI de > 100 ml en el VEF1 mínimo fue mayor en el grupo de I/G, en comparación con los grupos de tiotropio y glicopirronio. En las valoraciones de las semanas 24 o 26 se observaron diferencias numéricas entre los porcentajes de pacientes que alcanzaron una reducción de 4 puntos o más en el puntaje total del SGRQ (DMCI) en el grupo de I/G, respecto de los grupos de tiotropio y glicopirronio. También se registraron diferencias numéricas en el porcentaje de pacientes que logró la DMCI en el puntaje total del TDI entre el grupo de I/G, respecto de los grupos de tiotropio y glicopirronio.
Discusión y conclusión
Los resultados del presente análisis post hoc de 3 estudios indicaron que en pacientes con EPOC que no han recibido con anterioridad terapia con broncodilatadores de acción prolongada, el tratamiento combinado con indacaterol (un BAAP) y glicopirronio (un AMAP) se asocia con mejoras más importantes del VEF1 mínimo, en comparación con las monoterapias con AMAP (tiotropio y glicopirronio). Las mejoras de la función pulmonar en el grupo de terapia combinada se asociaron con mejoras más importantes en los puntajes sintomáticos, de disnea, calidad de vida y medicación de rescate, respecto del uso de tiotropio o glicopirronio. Además, un porcentaje mayor de pacientes tratados con indacaterol/glicopirronio logró mejoras clínicamente relevantes del VEF1 mínimo (> 100 ml), del puntaje del SGRQ (> 4 unidades) y del puntaje total del TDI (> 1 unidad), respecto del tratamiento solo con tiotropio o glicopirronio. La gravedad de la EPOC es un factor que se debe tener en cuenta cuando se interpretan los resultados de estudios clínicos. Los criterios de eficacia analizados en el presente análisis post hoc se determinaron a las 24 o 26 semanas, un período adecuado; la inclusión de pacientes con EPOC moderada a grave (SHINE y ARISE) y de pacientes con EPOC grave a muy grave (SPARK) es un reflejo de la población con EPOC con mayores posibilidades de beneficiarse a partir del uso combinado de broncodilatadores de acción prolongada, con diferente mecanismo de acción.
Diversos estudios mostraron que un porcentaje considerable de pacientes con EPOC recibe tratamiento subóptimo; también, sugirieron que el inicio precoz de terapia de mantenimiento se asocia con beneficios clínicos importantes a largo plazo. El tratamiento con AMAP, BAAP/AMAP y
BAAP/CI es ampliamente utilizado en los pacientes con EPOC; según las recomendaciones GOLD de 2019, la monoterapia con AMAP representa el tratamiento inicial en la mayoría de estos casos.
Sin embargo, muchos pacientes siguen con síntomas cuando son tratados únicamente con AMAP; en estos casos, se recomienda la terapia combinada con BAAP/AMAP. Los CI se asocian con efectos adversos de consideración (neumonía, diabetes, osteoporosis e infecciones por micobacterias). Además, según las guías GOLD de 2019, el tratamiento inicial con BAAP/CI solo se considera como primera opción en los pacientes con antecedente de asma o con recuento de eosinófilos en sangre periférica > 300 cél/μl.
La terapia combinada con I/G se asocia con mejoras de la función pulmonar, las PRO, la utilización de medicación de rescate y el riesgo de exacerbaciones, en comparación con cada una de las terapias por separado, placebo y la combinación de BAAP/CI.
En conclusión, el presente análisis post hoc confirmó que en los pacientes con EPOC que no han recibido con anterioridad broncodilatadores de acción prolongada, el inicio del tratamiento con I/G (110/50 μg) una vez por día se asocia con mejoras de la función pulmonar, los síntomas, la disnea, la calidad de vida y la utilización de medicación de rescate, respecto de la monoterapia con AMAP. En función de la seguridad de esta opción de tratamiento, los resultados de este análisis sugieren que la combinación de I/G debería considerarse una opción ideal de tratamiento inicial en pacientes con EPOC.

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