Resumen objetivo elaborado por el Comité de Redacción Científica de SIIC sobre la base del artículo
Effect of Orally Administered N-Acetylcysteine on Chronic Bronchitis: A Meta-analysis de Wei J, Pang C, Yan H y colaboradores
integrante de Chengdu Second People’s Hospital, Sichuan, China; Graduate School of Chongqing Medical University, China

En los pacientes con bronquitis crónica, el tratamiento por vía oral con N-acetilcisteína (NAC) reduce los síntomas y las exacerbaciones agudas, con un buen perfil de seguridad. La administración regular de dosis bajas de NAC (inferiores a 1200 mg por día) durante tres meses como mínimo parece ser un esquema terapéutico particularmente eficaz.

Introducción
La tos crónica y la secreción mucosa de las vías aéreas durante 3 meses como mínimo, en 2 años consecutivos y sin causa específica, son las características clínicas que definen la bronquitis crónica (BC). Según la Global Initiative for Chronic Obstructive Lung Disease (GOLD), los pacientes con tos crónica y expectoración tienen riesgo más alto de presentar enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC), aunque no todos estos enfermos manifiestan obstrucción bronquial. Si bien la BC ya no se considera una etapa precoz de la EPOC, su presencia indudablemente constituye un factor importante de riesgo de EPOC. Según los resultados de un estudio de China, alrededor del 85% de la morbilidad cardiopulmonar es atribuible a BC y enfisema; asimismo, en un estudio reciente con la inclusión de alrededor de 9000 enfermos, la BC fue frecuente en los pacientes con EPOC. La BC suele ser mal diagnosticada en la población general, pero se asocia con compromiso considerable de la calidad de vida y de la tolerancia al ejercicio. Las exacerbaciones agudas de la BC disminuyen aún más la calidad de vida y se asocian con deterioro adicional de la función pulmonar. Las exacerbaciones agudas de la BC se caracterizan por el incremento de la tos, los cambios en el color o la cantidad de moco y el agravamiento de la disnea. Los síntomas de la BC deben ser estrictamente monitorizados, con la finalidad de detectar y prevenir la EPOC; la BC también se asocia con riesgo aumentado de mortalidad. El tratamiento adecuado de la BC reduce la frecuencia de las exacerbaciones agudas, los síntomas y el riesgo de aparición de EPOC.
La N-acetilcisteína (NAC) es un agente mucolítico que se administra por vía oral en pacientes con BC, EPOC, fibrosis pulmonar idiopática, cáncer e intoxicación por paracetamol; la NAC ejerce efectos antibacterianos; in vitro, induce la ruptura de los puentes disulfuro entre las macromoléculas. La NAC reduce la viscosidad del moco, facilitando su eliminación, y suprime la secreción excesiva de este. La NAC también tiene propiedades antioxidantes. En un estudio controlado con placebo con pacientes con EPOC moderada a grave, el tratamiento sostenido con NAC en dosis de 600 mg dos veces por día evitó las exacerbaciones. La NAC es muy utilizada en Europa para la reducción de los síntomas y las exacerbaciones agudas de la BC. En cambio, este fármaco es poco usado en Australia y los Estados Unidos, porque se lo considera ineficaz. En una revisión sistemática previa, publicada en 2000, la administración de NAC por vía oral durante 3 a 6 meses en pacientes con BC se toleró bien y pareció reducir el riesgo de exacerbaciones agudas y los síntomas. Sin embargo, los efectos de la duración del tratamiento y de las dosis acumuladas de NAC no se investigaron. Una revisión más reciente, con la inclusión de 6 estudios clínicos, concluyó que la NAC reduce el índice de exacerbaciones en la EPOC y la BC.
El esquema ideal de tratamiento con NAC en los pacientes con BC todavía no ha sido definido y los beneficios deben ser confirmados. El objetivo del presente metanálisis fue determinar los efectos de la administración de NAC sobre el índice de exacerbaciones de la BC y los síntomas, y conocer los efectos adversos del tratamiento prolongado.

Métodos
Para el presente metanálisis se siguieron las pautas PRISMA. Los artículos, publicados hasta diciembre de 2018 se identificaron mediante búsquedas bibliográficas en PubMed, Embase y CNKI. Se incluyeron ensayos clínicos controlados y aleatorizados realizados en pacientes con BC, tratados con NAC durante 3 meses como mínimo. Se tuvieron en cuenta el año de publicación del estudio, las características del ensayo, el país, el tamaño de las muestras, la duración del tratamiento, las terapias administradas de manera concomitante, el antecedente de tabaquismo y los efectos adversos. La calidad metodológica de los estudios se determinó con la escala de Jadad. El criterio principal de valoración fue la frecuencia de exacerbaciones agudas de la BC en los enfermos tratados con NAC, respecto de los asignados a placebo. Los resultados se expresan como riesgos relativos (RR), con intervalos de confianza del 95% (IC 95%). Los RR es estimaron con modelos de efectos fijos o aleatorios, según la heterogeneidad entre los trabajos, valorada con el estadístico I2 y la Q de Cochran. El puntaje en la escala de Jadad, la dosis de NAC y el número de pacientes se evaluaron como posibles fuentes de heterogeneidad. La significación de los valores del RR global se determinó con la prueba Z; los valores de p < 0.05 se consideraron estadísticamente significativos. Se efectuaron análisis de sensibilidad con la exclusión secuencial de cada uno de los estudios. El sesgo de publicación se determinó con gráficos en embudo y pruebas de Egger.

Resultados
El metanálisis se realizó con 11 estudios efectuados con 775 enfermos tratados con NAC y 789 controles. En 10 de los 11 trabajos, los pacientes tenían diagnóstico de BC según los criterios del Medical Research Council (MRC), es decir expectoración la mayoría de los días durante 3 meses consecutivos, como mínimo en dos o más años consecutivos. En el estudio restante se aplicaron criterios más estrictos (tos persistente con secreción de moco durante más de 3 meses por año, en 3 años consecutivos como mínimo). Entre el 66% y el 100% de los participantes eran fumadores o habían fumado. El tratamiento con NAC se prolongó durante 3 a 36 meses. En todos los estudios, la NAC se administró por vía oral, dos o tres veces por día, en dosis de 400, 600 o 1200 mg por día.
Para el análisis de las exacerbaciones agudas se consideraron los resultados de 10 estudios; se comprobó heterogeneidad importante entre las investigaciones (I2 = 67%; Q de Cochran = 27.15, p = 0.001), de modo que se aplicaron modelos de efectos aleatorios. El RR global fue de 0.81 (IC 95%: 0.69 a 0.93), con un valor de Z = 2.86 (p = 0.004). Por lo tanto, el tratamiento con NAC se asoció con reducción significativa de la frecuencia de exacerbaciones agudas de la BC.
Seis estudios informaron efectos adversos gastrointestinales, como náuseas, vómitos, dispepsia, dolor abdominal, cambios en los hábitos intestinales, estreñimiento y diarrea. Sin embargo, la incidencia de efectos adversos no fue significativamente más alta entre los enfermos tratados con NAC, respecto de los pacientes que recibieron placebo (RR: 0.86; IC 95%: 0.67 a 1.09; p = 0.22). También se refirieron dificultad para respirar, cansancio, exantemas, pirosis, mareos, urticaria, prurito, cefaleas, acúfenos y aumento de peso; estos efectos fueron, en general, de intensidad leve y autolimitados. El 6.1% de los pacientes asignados al tratamiento con NAC interrumpió el protocolo de manera prematura, no necesariamente por la aparición de efectos adversos, en comparación con 6.6% en el grupo placebo, con RR de 0.92 (IC 95%: 0.69 a 1.22) y Z = 0.59 (p = 0.56), sin diferencias significativas entre los dos grupos. No se observó heterogeneidad importante.
Cinco estudios fueron aptos para conocer los efectos del tratamiento con NAC sobre los síntomas. El 61.3% de los pacientes tratados con NAC (298 de 486) refirió mejoría sintomática, en comparación con el 34.2% de los sujetos asignados a placebo (165 de 482), con RR de 1.68 (IC 95%: 1.13 a 2.52) y Z = 2.55 (p = 0.01), lo cual indica mejoras significativas de los síntomas en los enfermos que recibieron NAC. Sin embargo, se comprobó heterogeneidad importante entre los estudios (I2 = 79%; Q de Cochran = 18.76; p < 0.001).
En los análisis por subgrupos para conocer la fuente de la heterogeneidad, el puntaje de Jadad, la dosis de NAC y el número de pacientes no explicaron la heterogeneidad. No obstante, el tratamiento con dosis bajas de NAC (< 1200 mg por día) más que la administración de dosis altas redujo significativamente la frecuencia de exacerbaciones agudas de la BC (RR: 0.81; IC 95%: 0.69 a 0.95; p = 0.01).
En los análisis de sensibilidad con la exclusión secuencial de cada trabajo se observaron los mismos resultados. Los gráficos en embudo y las pruebas de Egger no sugirieron sesgo de publicación (t = 0.09; p = 0.93).

Discusión
Las exacerbaciones agudas de la BC se asocian con morbilidad y mortalidad importantes; además, son causa de internaciones, deterioro de la función pulmonar y obstrucción crónica al flujo de aire. Los resultados de los estudios previos con NAC no fueron concluyentes, motivo por el cual se efectuó el presente metanálisis. Los hallazgos de este estudio sugieren que el tratamiento con NAC atenúa los síntomas de la BC y reduce sustancialmente el riesgo de exacerbaciones agudas, respecto de placebo. No se observaron diferencias significativas entre los grupos en la incidencia de efectos adversos gastrointestinales, ni en el número de pacientes que interrumpieron el protocolo de manera prematura por efectos adversos. Por lo tanto, la NAC debería considerarse un componente importante del abordaje terapéutico, en pacientes con BC. El tratamiento fue seguro y se toleró bien.
La BC se vincula fuertemente con el hábito de fumar y puede asociarse con anormalidades en la espirometría, sugestivas de EPOC. Diez estudios aportaron información en este sentido; la mayoría de los enfermos evaluados fumaban o habían fumado. Los broncodilatadores y los corticoides fueron los fármacos más comúnmente indicados en los pacientes con BC. Según los resultados de un estudio, no parecen existir interacciones importantes entre la NAC y los corticoides inhalatorios, en pacientes con EPOC.
Además de los efectos mucolíticos que explican los cambios en la cantidad y la calidad del moco, la NAC se asocia con propiedades antioxidantes y antiinflamatorias. La molécula tiol de la droga actúa directamente como un depurador de radicales libres y es un precursor de glutatión reducido.
El número escaso de estudios analizados y la exclusión de trabajos con NAC por vía inhalatoria y de estudios con terapia durante menos de 3 meses fueron algunas de las limitaciones de la presente investigación.

Conclusión
Los resultados del presente estudio sugieren que la administración de NAC por vía oral en los pacientes con BC puede considerarse una estrategia terapéutica eficaz y segura; el esquema ideal de terapia parece consistir en la administración de menos de 1200 mg por día, durante 3 meses como mínimo. Se requieren más estudios de buen diseño metodológico para confirmar estas observaciones
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