Resumen objetivo elaborado por el Comité de Redacción Científica de SIIC sobre la base del artículo Efficacy of Indacaterol/Glycopyrrolate in Patients with COPD by Airway Reversibility at Baseline: A Pooled Analysis of the FLIGHT1 and FLIGHT2 12-Week Studies de Ohar JA, Sharma S, Sanjar S y colaboradores integrantes de Wake Forest University, Winston-Salem y otros centros participantes; EE.UU.

En algunos casos de enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se ha logrado la reversibilidad. En el análisis de grupos de los estudios FLIGHT1 y FLIGHT2 se evaluó el efecto del indacaterol y el glicopirronio en combinación sobre la función pulmonar y los resultados informados por los pacientes con EPOC moderada a grave, teniendo en cuenta el estado basal de reversibilidad.

Introducción
La reversibilidad broncodilatadora se establece ante un cambio significativo en la función pulmonar después del tratamiento con broncodilatadores, con mejoría > 12% y > 0.200 l del volumen espiratorio forzado en el primer segundo (VEF1). En general, la enfermedad pulmonar obstructiva crónica (EPOC) se considera irreversible; no obstante, hay informes de casos que muestran su reversibilidad.
Los estudios FLIGHT1 y FLIGHT2 demostraron la eficacia y la seguridad de la combinación del beta2 agonista de acción prolongada indacaterol, en dosis de 27.5 μg, con el antagonista muscarínico de acción prolongada glicopirronio, en dosis de 15.6 μg, en dosis fijas, para el mantenimiento a largo plazo de los pacientes con EPOC. Ambos estudios compararon la combinación farmacológica frente a placebo y los fármacos por separado, pero no evaluaron el impacto de la terapia combinada en la reversibilidad broncodilatadora.
El presente es un análisis post hoc de los estudios FLIGHT1 y FLIGHT2 con el objetivo de evaluar el efecto del indacaterol y el glicopirronio (I/G) sobre la función pulmonar y los resultados informados por los pacientes con EPOC moderada y grave, clasificados según el estado de reversibilidad
al inicio.
Materiales y métodos
El análisis agrupado de los estudios FLIGHT1 y FLIGHT2, aleatorizados, multicéntricos, controlados con placebo y de grupos paralelos, de 12 semanas de duración, analizó el efecto de la reversibilidad de los broncodilatadores sobre la función pulmonar, los resultados informados por los pacientes y la seguridad en 2043 sujetos con EPOC moderada a grave tratados con I/G en dosis de 27.5/15.6 μg, dos veces al día. Después de un período previo a la inclusión de 14 días, los pacientes fueron asignados al azar en una relación 1:1:1:1 a I/G, indacaterol en dosis de 27.5 μg, glicopirronio en dosis de 15.6 μg o placebo durante 12 semanas, con un seguimiento de seguridad de 30 días. Todos los tratamientos se administraron dos veces al día.
A lo largo del estudio se permitió el uso de corticoides inhalatorios si el tratamiento se administraba en una dosis estable durante 30 días antes de la inclusión, en tanto que el albuterol se permitió como fármaco de rescate.
Los criterios de inclusión abarcaron a pacientes fumadores al momento del estudio o exfumadores, de 40 años, con antecedente de tabaquismo por 10 años, EPOC moderada a grave según las normas GOLD y respuesta al tratamiento broncodilatador (una hora después de la inhalación secuencial de 84 μg de bromuro de ipratropio, 400 μg de salbutamol o 360 μg albuterol), espirometría con un valor de VEF1 > 30% y < 80% del estimado y relación entre el VEF1 y la capacidad vital forzada < 0.70. Fueron excluidos los pacientes con antecedentes de asma.
La reversibilidad se definió como el aumento del 12% y 0.200 l, posterior a la administración del broncodilatador, en el VEF1. Los subgrupos se clasificaron según el nivel de reversibilidad al inicio.
El criterio principal de valoración fue el cambio desde el valor basal en el área bajo la curva del VEF1 entre las 0 y las 12 horas (VEF1 ABC0-12h; l) en la semana 12. Los criterios secundarios de valoración incluyeron el cambio desde el valor basal en el VEF1 en la semana 12; el cambio desde el inicio en el estado de salud en la semana 12, medido con el puntaje total del St George’s Respiratory Questionnaire (SGRQ) y el puntaje total del COPD Assessment Test (CAT); la disnea en la semana 12 de acuerdo con el puntaje del Transition Dyspnoea Index (TDI) y el efecto relativo sobre la seguridad (incluidos los eventos adversos) durante las 12 semanas de tratamiento.
El análisis se realizó en todos los pacientes aleatorizados que recibieron al menos una dosis del fármaco en estudio. Los cambios en el VEF1 se analizaron con un modelo mixto linear para medidas repetidas; también, se analizaron los puntajes del CAT y el SGRQ. Se utilizaron modelos de regresión logística y análisis de seguridad mediante estadística descriptiva.
Resultados
Se incluyeron 2043 pacientes; 1001 fueron aleatorizados a I/G o placebo. Los participantes fueron clasificados según la capacidad de revertir o no la enfermedad. La reversibilidad media (aumento medio del VEF1 luego de la administración de broncodilatador) fue del 22.8%. El 54.5% de los pacientes cumplió los criterios de reversibilidad. La mayoría de los pacientes fueron hombres caucásicos.
En la semana 12, la administración de I/G produjo mejoras significativas desde el inicio en el VEF1 y el ABC0-12h ajustado por placebo en los subgrupos con capacidad de revertir (0.308 l) o no (0.170 l) la enfermedad (ambos, p < 0.001).
El tratamiento con I/G demostró una mejoría significativa (p < 0.001) en la semana 12 en el VEF1 en los pacientes con capacidad de revertir (0.260 l) o no (0.174 l) la enfermedad. Asimismo, hubo mejoría en el puntaje total del SGRQ (-6.3 y -3.5), el CAT (-2.3 y -1.2), el uso diario de fármacos de rescate (-1.52 y -0.79) y el puntaje total diario de síntomas (-0.86 y -0.63). El TDI también mostró mejoría (1.93 y 1.29) en la semana 12, independientemente del estado de reversibilidad. La mejora en la función pulmonar y la disminución del uso de fármacos de rescate fueron significativamente (p < 0.05) mayores en el grupo de I/G en pacientes con capacidad de revertir la enfermedad en comparación con el subgrupo sin esta capacidad. El perfil de seguridad fue similar en todos los grupos de tratamiento y subgrupos de reversibilidad.
Discusión
La evaluación de la reversibilidad del broncodilatador aún
se recomienda para el diagnóstico y establecer la gravedad de la EPOC. Los resultados del presente estudio demostraron que el tratamiento con I/G resultó en una mejor función pulmonar y en ventajas en comparación con placebo, independientemente del estado de reversibilidad, aunque los cambios en los pacientes con capacidad de revertir la enfermedad fueron de mayor magnitud. Los autores destacan que la seguridad y la tolerabilidad a la combinación de I/G no se vieron afectadas por el estado de reversibilidad.
El tratamiento con I/G demostró mejoras significativas desde el inicio y a las 12 semanas en la función pulmonar, el estado de salud, los síntomas y el uso de fármacos de rescate en ambos grupos. En particular, la mejora en la función pulmonar y el uso diario de fármacos de rescate fueron significativamente mayores para el subgrupo con capacidad de revertir la enfermedad.
La posibilidad de que el estado de reversibilidad de un paciente pueda cambiar sugiere que este parámetro es un predictor poco confiable del resultado del tratamiento.
Conclusión
En general, el tratamiento con I/G logró mejoras significativas en la función pulmonar en pacientes con EPOC moderada a grave, independientemente del estado de reversibilidad, con mejoras superiores en el subgrupo con capacidad de revertir la enfermedad. También se verificaron mejoras en los síntomas, la disnea, el estado de salud y el uso de fármacos de rescate. El perfil de seguridad no se vio afectado por el estado de reversibilidad.
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