Tratamientos del cáncer de mama

Índice

1- Cáncer de Mama Locorregional
2- Cáncer de Mama Localmente Avanzado
3- Carcinoma Inflamatorio de Mama
4- Cáncer de Mama Diseminado
5- Tratamiento de las complicaciones
6- Nuevas drogas
7- Conclusiones

1- Cáncer de mama locorregional

Tratamiento quirúrgico

Los tratamientos estándares actuales para el cáncer de mama (estadios I y II) son:

1. Mastectomía radical modificada + vaciamiento axilar. Incluye exéresis de todo el tejido mamario, con o sin extirpación del pectoral menor y vaciamiento de, al menos, 10 ganglios axilares.
2. Cirugía conservadora. Cuadrantectomía o tumorectomía más vaciamiento de, al menos, 10 ganglios axilares seguida de radioterapia.

Tratamiento sistémico adyuvante

El beneficio absoluto del tratamiento adyuvante disminuye con la edad, debido a que conforme aumenta la edad de la paciente aumenta la mortalidad por otras causas diferentes al cáncer de mama.

Tratamiento Adyuvante En Pacientes Sin Afectación Axilar:

Grupos de riesgo con ganglios negativos (VI Conferencia de Consenso Internacional. St Gallen, 1998)

Tratamiento Adyuvante En Pacientes Con Afectación Axilar: (El 70% de estas pacientes recurrirá tras 10 años de seguimiento si no reciben tratamiento adyuvante).

Esquemas y dosis a utilizar

1. Tamoxifeno 20 mg al día durante 5 años

Qué es el tamoxifeno?

• El tamoxifeno es un antiestrógeno no esteroide, sintetizado en 1966.
• Es el agente antineoplásico más usado en el mundo p/ el tratamiento del cáncer de mama.

Principales Mecanismos de Acción del Tamoxifeno

1. Interferir en forma competitiva con la unión estrógeno-receptor.
2. Prolongar la fase G1 del ciclo celular y disminuir su crecimiento (la droga sería tumoristática más que tumoricida).
3. Inhibir la liberación del factor de crecimiento transformador alfa (TGF
4. Estimular la liberación del factor de crecimiento transformador beta (TGB ß) que inhibe el proceso de carcinogénesis.
5. Ligarse a la calmodulina, una proteína que participa en la síntesis de ADN, impidiendo el crecimiento celular.

POR LO TANTO:

• El mecanismo 1) depende de la intervención del receptor de estrógeno (ER)
• Los mecanismos 2) a 5) no dependen del ER, lo cual explica la eficacia del fármaco en el cáncer de mama ER-negativo.

CONCLUSIÓN:

El tamoxifeno produce inhibición de la angiogénesis peritumoral tanto en el cáncer de mama estrógeno-dependiente como ER-negativo.

Quimioterapia (QT): Todos los regímenes expuestos en la tabla-1 han demostrado eficacia como tratamiento adyuvante del cáncer de mama en los estadios I y II. En general se recomienda administrar 6 ciclos de un esquema tipo CMF ó 4 ciclos de un esquema tipo AC.

TABLA-1. Esquemas de quimioterapia (QT) adyuvante en cáncer de mama.

Controversias

1. Duración del tamoxifeno adyuvante. La duración óptima del tamoxifeno no está establecida. Según los datos existentes, 2 años de tamoxifeno es más efectivo que 1 año, y 5 años más efectivo que 2. En la actualidad no hay datos suficientes para recomendar tamoxifeno por más de 5 años, al menos en las pacientes con ganglios negativos. El estudio ATLAS, de ámbito europeo, actualmente en marcha, pretende obtener respuesta a esta incógnita.
2. TH adyuvante en pacientes premenopáusicas. La castración (quirúrgica o radioterápica) ha mostrado un beneficio apreciable en términos de supervivencia libre de enfermedad y de supervivencia global en pacientes premenopáusicas. En la actualidad sólo existe un estudio que haya comparado este procedimiento terapéutico con la quimioterapia (el tratamiento más frecuentemente utilizado en este grupo de pacientes), y aunque sus resultados no son concluyentes, la castración podría ser tenida en cuenta en las pacientes premenopáusicas con receptores de estrógeno-positivos. Es más, según datos existentes la castración mejora la supervivencia de las pacientes premenopáusicas con receptores de estrógeno positivos cuando ésta se añade a la quimioterapia. Dada su similitud fisiológica con la castración quirúrgica, el uso de análogos de la LH-RH sería el método de elección en la actualidad.
3. Tratamiento adyuvante en pacientes mayores de 70 años. recomendado por la VI Conferencia de Consenso Internacional, St Gallen, 1998.

4. Utilización de la radioterapia adyuvante postmastectomía. La radioterapia locorregional tras la mastectomía ha demostrado una disminución en la tasa de recidivas locorregionales y escaso impacto en la supervivencia. Por ello, su utilización puede considerarse opcional sólo en las pacientes con alto riesgo de recidiva locorregional. Es improbable que en la era de la cirugía conservadora se puedan llevar a cabo estudios que clarifiquen esta controversia.

2- Cáncer de mama localmente avanzado

TRATAMIENTO QUIRÚRGICO

• Se ha comprobado que la enfermedad avanzada está asociada a una mayor probabilidad de recurrencia local, con una supervivencia nula a los 5 años.
• En las series quirúrgicas publicadas que incluyen principalmente pacientes operables (III-A), con mejor pronóstico, a los 5 años la supervivencia varía entre 3 y 45%, y a los 10 años entre 0 y 30%.

TRATAMIENTO CON RADIOTERAPIA(RT)

• Se utilizó sobre todo en neoplasias técnicamente inoperables, por lo que las series publicadas incluyen pacientes de peor pronóstico (III-B). La supervivencia a los 5 años oscila entre el 10-30% y en pocas series se refleja la supervivencia a los 10 años.

TRATAMIENTO CON RADIOTERAPIA(RT) + CIRUGÍA

• Las altas dosis de RT y la combinación de cirugía + RT han conducido a un mejor control local, pero no han propiciado un beneficio en cuanto a supervivencia global, que está condicionada principalmente por las metástasis a distancia.
• La supervivencia media en análisis retrospectivos de series tratadas con cirugía, RT o combinación de ambas es del 33%.

TRATAMIENTO SISTÉMICO

– Quimioterapia(QT) de Inducción:

1. La extensión de la cirugía puede ser reducida con QT preoperatoria, y puede propiciar la práctica de cirugía conservadora.
2. La QT de inducción debe iniciarse lo antes posible tras el diagnóstico histológico.
3. Se deben administrar 3-4 ciclos de QT previos al tratamiento local, y con esquemas que contengan antraciclinas, dada la eficacia demostrada en enfermedad metastásica.
4. Luego de cada ciclo, se deberá valorar la respuesta al tratamiento; y luego de los tres ciclos iniciales hay que realizar un nuevo estudio de extensión.

– Quimioterapia(QT) Adyuvante:

1. La QT adyuvante debe iniciarse cuanto antes tras el tratamiento local, ya que se ha comprobado que la cicatrización de la herida no se ve dificultada por el inicio de la QT.
2. El número de ganglios axilares afectos tras la cirugía orientará el tratamiento adyuvante a emplear en cada paciente.
3. Tras la QT adyuvante se recomienda el inicio de TH con Tamoxifeno (20 mg/día, durante 5 años) en función de los receptores hormonales.
4. La radioterapia puede iniciarse al finalizar la QT adyuvante, para evitar problemas relacionados con la adición de toxicidades.

ESTRATEGIA TERAPÉUTICA:

1. En pacientes con respuesta clínica e histológica favorables a la QT de inducción es razonable continuar con el mismo régimen en QT adyuvante. En pacientes que no presentan respuesta óptima a la inducción, están en fase de investigación el uso de regímenes alternativos de QT. El papel de la TH no está específicamente definida en el carcinoma localmente avanzado. No obstante, es adecuada la utilización del Tamoxifeno adyuvante para las pacientes con receptores hormonales positivos o desconocidos.
2. Los resultados obtenidos con QT de intensificación y autotrasplante de medula ósea en carcinoma de mama metastásico han motivado la utilización de esta estrategia como tratamiento de consolidación en subgrupos de pacientes con cáncer de mama de alto riesgo, con estadios II y III con más de 4 ganglios afectos tras quimioterapia de inducción y que han demostrado quimiosensibilidad.

3- Carcinoma inflamatorio de mama

TRATAMIENTO QUIRÚRGICO Ofrece malos resultados como tratamiento inicial con menos de un 10% de supervivencia a los 5 años. TRATAMIENTO CON RADIOTERAPIA (SOLA O COMBINADA C/CIRUGÍA) Consigue un mejor control locorregional sin mejora de la supervivencia a los 5 años. TRATAMIENTO SISTÉMICO COMBINADO

Los resultados desfavorables obtenidos con el tratamiento local solo, han impulsado la utilización de la forma standard de la siguiente estrategia terapéutica en el carcinoma inflamatorio de mama:

• QT sistémica de inducción (3-4 ciclos), con valoración posterior de respuesta clínica. La mayoría de los ensayos han utilizado esquemas de quimioterapia con antraciclinas.
• Tratamiento locorregional con cirugía y/o radioterapia.
• QT adyuvante tras el tratamiento local con el mismo esquema de inducción si ha habido respuesta inicial al tratamiento. En caso contrario se cambia a estrategias de tratamiento alternativas.

Según las series analizadas desde la década de los 70 utilizando esta estrategia el número de pacientes que obtienen una respuesta parcial o completa tras QT de inducción oscila entre el 33% y el 93%, con un índice de respuesta medio del 62%. La supervivencia libre de enfermedad a los 5 años oscila de un 22% a un 54%, y la supervivencia global de un 35% a un 70% en el mismo periodo.

FUTURO DEL TRATAMIENTO DEL CA.DE MAMA LOCALMENTE AVANZADO

Diversas estrategias y líneas de investigación se están desarrollando en el diagnóstico y tratamiento de esta enfermedad: Utilización de la QT neoadyuvante en estadios operables (tumores > 3 cm)

Estudios en pacientes con estadio III comprobaron que la quimioterapia preoperatoria conseguía una reducción del tumor primario que permitía la realización de cirugía conservadora con mayor frecuencia, y no existía aumento de las recaídas locorregionales. Asimismo, la reducción del tamaño tumoral es un indicador de respuesta a los fármacos empleados en la quimioterapia neoadyuvante. Nuevos tratamientos de inducción

Se están desarrollando nuevos regímenes de inducción que incluyen agentes más activos en carcinoma de mama, como los taxanos (taxol, taxotere). Así, el reciente diseño del Grupo Cooperativo Europeo randomiza a las pacientes con tumores mayores a 2 cm. en 3 ramas:

A) CIRUGIA – ADRIAMICINA x 4 ciclos – CMF x 4 ciclos – TAM x 5 años

B) CIRUGIA – ADR + TAXOL x 4 ciclos – CMF x 4 ciclos – TAM x 5 anos

C) ADR + TAXOL x 4 ciclos – CMF x 4 ciclos – CIRUGIA – TAM x 5 años

También se están asociando agentes antiangiogénicos como inductores de respuesta tumoral.

QT de intensificación con autotrasplante de médula ósea y/o células germinales periféricas

4- Cáncer de mama diseminado

El tratamiento de la enfermedad sistémica precisa de una valoración individualizada para cada caso y su finalidad es obtener la mejor paliación con el menor deterioro posible en la calidad de vida de las pacientes. TRATAMIENTO HORMONAL (TH)

• Indicada para aquellas pacientes con tumores con altos niveles de receptores de estrógeno y/o progesterona.
• No recomendada para: aquellas pacientes que no han mostrado respuesta a una terapia hormonal, o en ausencia de receptores hormonales positivos, o que presentan metástasis viscerales rápidamente progresivas, o bien con un intervalo libre de enfermedad corto.

1. TH EN PACIENTES PREMENOPÁUSICAS:

– Tamoxifeno: 20 mg/día v.o.

– Agonistas LHRH: Goserelin: 1 vial al mes s.c. (de liberación lenta).

– Acetato de Leuprolide: 1 vial al mes i.m. (de liberación lenta).

– Castración ovárica: en la actualidad este tipo de proceder ha quedado en desuso con el advenimiento de los agonistas de la LHRH.

2. TH EN PACIENTES POSTMENOPÁUSICAS:

TH de 1ra.línea:

– Tamoxifeno: 20 mg/día.

– Toremifeno: 60 mg/día P.O. (estudios comparativos con el tamoxifeno han comprobado un nivel de actividad similar).

– Raloxifeno: 60 mg/día (aún en estudio)

TH de 2da.línea:

– Inhibidores de la Aromatasa:

Aminoglutetimida: 250 mg/12 horas v.o. + hidrocortisona 10 mg/12 horas v.o.

Formestano: 250 mg cada 15 días i.m.

– Nuevos inhibidores de la Aromatasa: de acción más selectiva y potente, sin inducir insuficiencia adrenal.

Anastrozol: 1 mg/día v.o.

Exemestano: 25 mg/día v.o.

Letrozol: 2,5 mg/día v.o.

TH de 3ra. línea:

• Acetato de megestrol: 160-480mg/día v.o.
• Acetato de medroxiprogesterona: 500 mg/día v.o.

TRATAMIENTO SISTÉMICO

La QT permite obtener una rápida mejoría de las pacientes premenopáusicas y un índice de respuestas superior que con la administración de TH. Sin embargo, en las enfermas > de 65 a&ntildeos el inicio de TH puede estar justificadoreservando la QT para momento progresi&oacuten enfermedad.

1. QT de 1era.línea:

• Esquemas más utilizados: FAC, FEC, CMF (ver Tabla 1).
• Aquellos que contienen un antraciclínico (adriamicina o epirrubicina) se han manifestado como más activos. Cuando el antraciclínico esté contraindicado, por una cardiopatía isquémica o congestiva, dicho fármaco puede ser substituido por metotrexate o bien mitoxantrone, en este ultimo caso, siempre que la función miocárdica se encuentre conservada.

2. QT de 2da.línea:

• Esquemas con un antraciclínico en aquellas mujeres que no lo han utilizado como terapia de 1era línea.
• Para las que ya han sido tratadas con antraciclinas y son refractarias a la hormonoterapia, la elección es mucho más difícil:

Vinblastina + Mitomicina C:

Primeros dos ciclos: – Mitomicina C: 10 mg/m2 I.V. días 1 y 28

– Vinblastina: 5 mg/m2 I.V. días 1,14,28,42

Ciclos subsiguientes: – Mitomicina C: 10 mg/m2 I.V. día 1

– Vinblastina: 5 mg/m2 I.V. días 1 y 21

Los ciclos se repiten cada 6-8 semanas.

MMM (Mitoxantrone / Metotrexate / Mitomicina):

Ciclos cada 42 días de: – Mitoxantrone: 6-8 mg/m2 I.V. días 1 y 21

– Metotrexate: 30 mg/m2 I.V. días 1 y 21

– Mitomicina C: 6-8 mg/m2 I.V. día 1

• En la actualidad las combinaciones con taxanos han mostrado una actividad antitumoral muy elevada.
• Las combinaciones de carboplatino o cisplatino + etopósido o mitomicina también han permitido obtener algunos resultados esperanzadores.

5- TRATAMIENTO DE LAS COMPLICACIONES

METÁSTASIS DEL SISTEMA NERVIOSO CENTRAL

Aproximadamente el 25% de las enfermas con cáncer de mama diseminado desarrollan afectación del SNC que puede ser de las siguientes formas:

Tratamiento: Dexametasona a dosis de 16-24mg/día

En el caso de ser una lesión única, accesible y en ausencia de enfermedad metastásica en otros puntos debe contemplarse la posibilidad de exéresis quirúrgica con radioterapia holocraneal complementaria. En caso contrario, se debe practicar radioterapia holocraneal.

En algunas series la quimioterapia u hormonoterapia han permitido obtener algunas respuestas objetivas pero de corta duración.

Tratamiento: Quimioterapia intratecal con metotrexato a dosis de 10 mg/m2 dos veces por semana hasta que la citología del LCR se negativice. Posteriormente puede administrarse semanalmente y alargar los intervalos en función de la clínica y la evolución.

La radioterapia no ha mostrado ningún beneficio.

1. Metástasis cerebrales (Diagnóstico: Mediante TAC ó RNM cerebral)
2. Meningitis carcinomatosa (Diagnóstico: Estudio citológico del LCR. En ocasiones es preciso la obtención de muestras seriadas. La RNM cerebral puede ser de ayuda.)
3. Compresión medular (Diagnostico: Debe localizarse el nivel de la lesión mediante TAC o RNM )

Tratamiento: Dexametasona, 16-24 mg/día I.V. en dosis fraccionadas. En el caso de evolución rápida a la paraparesia, ausencia de control esfinteriano y, lesión única, debe plantearse una laminectomía seguida de radioterapia. En el caso de existir varias lesiones o existir una lenta evolución de la sintomatología, el tratamiento de elección es la radioterapia.

METÁSTASIS OSEAS

Las metástasis óseas en los huesos largos pueden aumentar el riesgo de aparición de fracturas patológicas, afectando la calidad de vida de las enfermas. En este caso debe se debe evaluar la realización de una cirugía ortopédica profiláctica antes de la aparición de la fractura y sin lugar a dudas en el momento de su aparición. En el caso de las lesiones del esqueleto axial o costales que sean dolorosas el tratamiento de elección es la radioterapia paliativa.

Se ha demostrado que la administración de pamidronato disódico en altas dosis (90mg administrados al mismo tiempo) pueden suministrar un beneficio sintomático a los pacientes con metástasis ósea, sin necesidad de agregar otros tratamientos quimioterápicos. El beneficio es similar al de los esquemas repetitivos, siempre y cuando la enfermedad ósea no sea muy destructiva. Para aquellos con enfermedad más agresiva, se requerirá una terapia con bisfosfonatos más potente o combinada con quimioterapia.

El uso de pamidronato ha demostrado disminuir los requerimientos de analgésicos, terapia radiante y cirugía. También disminuye la aparición de nuevos focos óseos y de complicaciones como las fracturas o la hipercalcemia maligna.

METÁSTASIS COROIDEAS

El tratamiento consiste en la radioterapia ocular con el objeto de mejorar la visión.

RECIDIVA CUTÁNEA

Cuando la lesión es única el tratamiento consiste en la exéresis completa de la lesión y posterior radioterapia. Diferentes estudios han mostrado el beneficio de asociar un tratamiento sistémico con finalidad complementaria. En el caso de las lesiones múltiples el tratamiento de elección es la terapia sistémica: hormonoterapia o quimioterapia.

6- NUEVAS DROGAS

Es una droga que se obtiene de la corteza del tejo americano (Taxus brevifolia). Pertenece a la familia de los taxanos, los citostáticos más importantes de nueva adquisición porque han mostrado un alto nivel de actividad antitumoral en el cáncer de mama. Su mecanismo de acción consiste en interferir en la despolimerización de los microtúbulos al fijarse sobre la beta-tubulina. Este fármaco presenta una actividad antitumoral elevada en el cáncer de mama y en otras neoplasias (ovario, pulmón). No obstante, su administración también comporta algunos efectos secundarios: reacciones de hipersensibilidad (que pueden prevenirse mediante: la administración de corticoides y antihistamínicos y, un tiempo de infusión igual o superior a tres horas), neutropenia, neurotoxicidad, mialgias, arritmias cardíacas e hipotensión.

Las dosis más utilizada oscila entre 175-250 mg/m2 en infusión de 1a 3 horas, cada 21 días, bien en regímenes de monoterapia o bien en combinación con otros citostáticos. En el último año se ha extendido la administración en esquemas semanales, a dosis de 75-90 mg/m2, con el mismo índice de respuestas y mejor tolerancia.

El nivel de actividad detectado en distintos estudios fase II en combinación con antraciclinas como terapia de primera línea en cáncer metastásico, hace augurar un futuro posicionamiento como tratamiento de primera línea.

Es un derivado semisintético extraído del tejo europeo (Taxus baccata) que también ha mostrado inducir un alto índice respuestas en cáncer de mama diseminado. Acostumbra a administrarse a dosis de 100 mg/m2 en infusión de 1 hora cuando es en régimen de monoterapia, o bien de 75 mg/m2 cuando se combina con otros citostáticos. A diferencia del taxol, el taxotere puede administrarse en una infusión corta y carece de menor riesgo de reacciones de hipersensibilidad, pero por el contrario puede ser más mielotóxico, puede producir un síndrome de retención hidrosalina que acostumbra a presentarse cuando se han administrado dosis iguales o superiores a 400 mg/m2. Este fenómeno se puede prevenir si se administra dexametasona a dosis de 8-12 mg/ 8 horas antes de la infusión y se prosigue con 4 mg cada 12 horas durante dos o tres días más.

Es un derivado semisintético de la vinblastina. Su mecanismo de acción es idéntico al de los otros alcaloides de la vinca: produce una ruptura de los microtúbulos y se une a la tubulina en un lugar distinto al que lo hacen los taxanos. El espectro de toxicidad es similar al de las otras vincas, sin embargo, produce más neutropenia y menor neurotoxicidad. Este fármaco ha mostrado tener actividad tumoricida en el cáncer de mama diseminado, tanto en monoterapia como en combinación.

Las dosis usuales son de 30 mg/m2 semanal o quincenal por vía endovenosa en una infusión corta de diez minutos. Cuando el fármaco se combina con otros citostáticos, acostumbra a reducirse la dosis a 25 mg/m2.

Al igual que el resto de las vincas, la vinorelbina es un fármaco vesicante que puede inducir una necrosis tisular si se extravasa o una esclerosis venosa tras una flebitis química.

1. TAXOL
2. TAXOTERE
3. VINORELBINA
4. MODULACIÓN BIOQUÍMICA

La modulación bioquímica hace referencia a aquellas combinaciones de fármacos cuya interacción produce una potenciación de su acción. Uno de los modelos más analizado es la combinación del fluorouracilo + ácido folínico. De este modo, el ácido folínico aumentaría la unión del metabolito activo del fluorouracilo con el enzima diana que es la timidilato sintetasa. Este tipo de combinación también ha sido estudiada en cáncer de manta con resultados esperanzadores como tratamiento de segunda línea.

OTRAS DROGAS EN ESTUDIO

• Antrapapirazoles
• Gemcitabina
• Edatrexate
• Raltitrexed
• Quimioterapia intensiva + trasplante autólogo de médula ósea o sangre periférica:

7- Conclusiones

En los últimos años ha existido un gran entusiasmo en intentar aumentar la intensidad de la dosis de la quimioterapia, motivado por dos razones: por una parte, por la comprobación de que era posible revertir una resistencia a la quimioterapia aumentando la dosis de la misma y, en segundo lugar, por la disponibilidad de recursos para poder controlar la toxicidad secundaria al tratamiento intensivo, especialmente la hematológica.

Los estudios sobre la utilidad de la quimioterapia intensiva + transplante autólogo de médula ósea y más recientemente, la posibilidad del transplante autólogo periférico de células progenitoras han obtenido resultados esperanzadores. Sin embargo, se ha observado que las pacientes que realmente pueden beneficiarse de este tipo de terapias, son aquellas que reciben el tratamiento de intensificación con muy poca carga tumoral y que corresponden a aquellas que han presentado una respuesta completa a la terapia convencional.

Otro aspecto que en la actualidad se está analizando es el concepto de aumentar la “densidad de la dosis”, concepto que se expresa por el acortamiento de los períodos de administración de los fármacos, cuando estos son administrados en régimen de monoterapia. Mediante la administración de factores estimulantes de colonias hematopoyéticas es posible administrar dosis altas de adriamicina, ciclofosfamida o taxol cada 15 días de forma secuencial. Mediante este tipo de proceder es posible obtener unos altos índices de respuesta al tratamiento, pero aún no se ha confirmado que este tipo de planteamiento sea superior a las pautas de quimioterapia clásica, cuando ésta se administra a las dosis e intervalos adecuados.