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Aspectos
fundamentales y prácticos de un gel persistente de clorhexidina
(Bucogel®) de aplicación localizada.
Roldán EJA, y col. Revista del Círculo Argentino de Odontología.
Vol. LXII. Nº 194. 2005
Dr. Emilio
J. A. Roldán
Farmacólogo (UBA), Doctor en Medicina, Director Científico
de Gador SA.
Dr. Víctor Montangero
Doctor en Odontología (UBA), Investigador del grupo de Osteología
Maxilar, Buenos Aires.
Correspondencia: EJA Roldán, Darwin 429 – C1414CUI- Buenos
Aires, Argentina
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Resumen
Se describen las características farmacéuticas
de un nuevo gel persistente de clorhexidina, administrado en forma localizada
en el sitio específico de lesiones periodontales o de placas dentales
(Bucogel®). La fórmula presenta acción antibacteriana Gram
(-) y Gram (+), previene la formación de placa (componente bacteriano)
y gingivitis. Utilizado en forma apropiada el gel permanece en el foco de la
lesión aproximadamente 40 veces más tiempo que otras formulaciones,
optimizando la interacción entre la clorhexidina y las proteínas
bacterianas. La exposición de los tejidos sanos (mucosas, tejidos duros
y materiales prostéticos) es prácticamente nula, como así
también la probabilidad de pasaje al sistema digestivo superior y eventual
absorción; por lo que se amplía en varias veces el margen de seguridad
clínica. La preparación ha demostrado ser efectiva en pruebas
clínicas, presenta todas las indicaciones habituales de la clorhexidina,
y brinda perspectivas para intervenir eficientemente en la prevención
secundaria de las osteopatías derivadas de las periodontopatías
más comunes.
Summary
Description of the pharmaceutical characteristics of a new
persistent clorhexydine gel, applied locally on the specific periodontal damage
spot or dental plaque (Bucogel®). The formulation has an antibacterial action
Gram (-) and Gram (+) and prevents plaque formation and gingivitis. When properly
used, the gel stays on the damaged focus approximately 40 times more than other
formulations, optimizing the interaction between the clorhexydine and the bacterial
proteins. The exposure of healthy tissues (mucosae and enamels) is practically
null, as well as the possibility of access to the upper digestive system and
a potential absorption; thus greatly broadening the clinical security margin.
The preparation has proved to be effective in clinical tests, presents all the
regular indications for clorhexydine and brings about perspectives for an efficient
intervention in the secondary prevention of osteopaties derived from the most
common periodontopaties.
Introducción
Se conoce la asociación entre una deficiente higiene
bucal y la acumulación de placas bacterianas con caries y periodontitis.
Esta última condición está asociada con riesgos cardiovasculares,
infección pulmonar, y partos prematuros, entre otras condiciones1.
La presencia de placas en el borde gingival, inicialmente con cocos y Gram positivos,
comienza un proceso Catabólico e inflamación crónica gingival,
que luego incluye flora Gram negativa y anaerobios2. Secundariamente, factores
inflamatorios como interleuquinas pueden atraer y activar macrófagos
en el tejido óseo peridental que en pacientes predispuestos (pacientes
inmunodeficientes, diabéticos o con osteoporosis u otros trastornos mecanostáticos)
deterioran la relación local entre cargas y modulación ósea,
provocando osteopenia en sitios claves para el soporte dental o de piezas implantadas,
movilidad anormal y pérdida funcional y anatómica3,4. Es decir
que una condición frecuente y que el paciente puede equívocamente
percibir como de baja nosología, como las periodontopatías y placas
dentales, puede llevar a complicaciones regionales o sistémicas de seriedad,
si no son tratadas en forma adecuada. De modo que el tratamiento rápido,
eficiente, y prolongado cuando es necesario, resulta ser esencial en la profilaxis
integral de la cavidad bucal. Al tradicional cuidado de los tejidos duros dentales,
se le agrega conceptualmente el cuidado de los tejidos blandos, y por extensión
al tejido de soporte peridental. La clorhexidina es una conocido agente antiséptico,
anti-bacteriano de amplio espectro5,6, anti-gingivitis6,7 y antiplaca7,8 que
en concentraciones del 0,1 a 0,2% o más ha demostrado ser un agente muy
efectivo9. Particularmente ha popularizado este agente el hecho de que no crea
resistencia de microorganismos. Habitualmente se la utiliza en forma de colutorios,
barnices, irrigaciones o de geles para cepillado dental, sin embargo todas estas
formas promueven efectos indeseables sobre los tejidos sanos (tinción
de piezas dentales, descamación de mucosas y la lengua, trastornos del
gusto, etc), no pueden administrarse por tiempos prolongados, y tampoco garantizan
que la exposición de la preparación de clorhexidina en el sitio
afectado sea la mejor para optimizar los resultados terapéuticos. Esto
provoca que sus usos actuales estén limitados. Un nuevo sistema de aplicación
intraoral de clorhexidina, en un gel de efectos persistentes, es diseñado
para la administración de diversos tipos de fármacos, pero que
en el caso de la clorhexidina incrementa el margen de seguridad (relación
entre beneficios terapéuticos y efectos colaterales) y posibilita extender
el efecto en el sitio de la lesión. En este artículo se incluyen
los ensayos que fundamentan su uso y la forma práctica de utilizar esta
nueva tecnología farmacéutica, que elude los defectos e inconvenientes
de las viejas formulaciones.
Características del gel y pruebas funcionales
El gel es una mezcla de sustancias vizcosantes en proporciones
adecuadas para generar una buena adhesión a las superficies húmedas
de la cavidad oral. Contiene digluconato de clorhexidina 20%, hasta obtener
una concentración final del 0,12%. El producto es sometido a una dosis
de radiación gama entre 1,5 y 3 kg, para asegurar su uso libre de contaminantes
biológicos. En esta fórmula no se incluyen agregados ni excipientes
cosméticos, tampoco la asociación con fluoruros de la que no se
han observado resultados concluyentes10,11. El color azul suave (azul patente
V) incorporado sirve para la comprobación visual del material localizado
y su posterior monitoreo inmediato (figura 1). En efecto, el paciente debidamente
instruido evitará el lavado mecánico en la zona al comprobar la
presencia y persistencia del colorante.
De mayor importancia es el hecho de que la fórmula
modifica la acción biológica del preparado. Químicamente,
la clorhexidina, es una bis-biguanida que tiene propiedades catiónicas
y se une a la mucosa bucal, a las proteínas salivares, a la película
adquirida, a las bacterias de la placa dental y al esmalte del diente, liberándose
posteriormente. La capacidad de unión a estas estructuras se relaciona
con el tiempo de exposición a las mismas. El nuevo gel, bien aplicado,
elude la mucosa salival, esmalte del diente y en gran parte a las proteínas
salivares. Se concentra selectivamente en la película de las placas y
las estructuras externas bacterianas. La duración de esta interacción
clorhexidina-bacteria es de 12 horas promedio, según se comprueba por
estudios experimentales, pero ello ocurre también in vivo si
el medio farmacéutico mantiene suficientemente biodisponible al principio
activo, como se demuestra con este preparado.
Adherencia a los tejidos. Pruebas in vivo, utilizando
el gel de clorhexidina marcado con 99mTc, con ayuda del aplicador, permiten
comprobar que al colocarlo en una región de la boca y por medio de la
utilización de una cámara gama de tipo Wellcounter, la actividad
al tiempo 0, se mantiene luego de realizar distintos enjuagues bucales con agua.
Esta actividad persistente demuestra la adherencia del gel. En otro tipo de
estudio, piezas dentarias ex vivo son sumergidas durante 15-20 minutos, una
en gel de clorhexidina con 99mTc, o en una solución de buche de clorhexidina,
marcada con el mismo trazador. Luego de ser lavadas por medio de una corriente
de agua durante 10 minutos y medidas en un activímetro alfa nuclear,
se observa que la actividad del gel es 5,6 veces más elevada, en promedio,
en relación a la de los preparados tratados con la solución del
buche, evidenciando que el grado de persistencia corresponde al gel y no a la
simple interacción de la clorhexidina. Posteriormente, al ser las piezas
colocadas sobre un película radiográfica marca Kodak y revelada
a los 30 minutos de exposición, se observa en la zona del gel un mayor
velamiento de la película compatible con la mayor persistencia del trazador
con esta formulación (figura 2).
Tiempo de exposición en la lesión. El
gel, al mantener una concentración efectiva de 20 minutos promedio (de
hasta 150 minutos) en el sitio afectado genera un tiempo de interacción
40 veces más prolongado que el conseguido con otros medios farmacéuticos.
Por otra parte, el uso habitual de la fórmula cubre solo 1,25 x 10-3
/superficie de la cavidad bucal, que equivale hasta unas 800 veces menos del
contacto que producen las soluciones en los tejidos sanos. En consecuencia,
el gel persistente presenta una doble acción positiva sobre el margen
de seguridad al localizar el fármaco solo en la superficie de la lesión
y disponerlo allí por un tiempo prolongado. Estas características
inusuales del gel, no puede extrapolarse a otras fórmulas gelificadas,
que por tener unas composiciones distintas o componentes agregados no han demostrado
presentar una persistencia similar. Asimismo, la naturaleza visco-elástica
del gel ha sido diseñada para permitir un limitado escurrimiento local,
suficiente como para penetrar en espacios vecinos a los que el sistema localizador
no puede llegar en forma directa. Si bien la fórmula no intenta remedar
los chips, el efecto antiséptico puede extenderse a sitios vecinos de
interés. Existen estudios en curso que cuantificaran adecuadamente estas
propiedades del gel.
Distribución en el sistema digestivo superior. La seguridad sistémica
y en el tracto digestivo superior de la formulación de clorhexidina es
importante cuando se lo aplica a niños, discapacitados o en usos accidentales.
En estudios preclínicos se ha demostrado que la clorhexidina, por vía
oral, prácticamente no es absorbida por la mucosa del tracto digestivo
y se elimina, principalmente, a través de las heces. Pero puede interactuar
intra-luminalmente con la flora local y afectar la superficie de la mucosa.
La cantidad mínima que se absorbe no forma sustancias carcinogénicas
o nocivas. La dosis letal experimental (LD50) es de 1,800 mg/kg, per os, en
ratas de laboratorio. En un estudio que se realiza utilizando un buche de clorhexidina
marcada con 99mTc y una cámara gama marca Siemens, modelo Wellcounter,
al tiempo 0, se realiza un buche frente a la cámara donde se obtienen
imágenes de cómo el componente marcado es ingerido y de cómo
luego disminuye la actividad en boca, aumentando en el tracto digestivo, estómago
e intestino. La misma prueba se realiza con el gel de clorhexidina, observándose
una mayor permanencia de la actividad relativa en boca y menor en el estómago
Por consiguiente los estudios efectuados con el gel persistente
demuestran un progreso farmacéutico en cuanto a la seguridad
Características del sistema de aplicación
La figura 4 muestra el diseño del aplicador, mediante
el cuál el gel puede disponerse en el sitio de interés. Consiste
en un tubo flexible contenedor y una fina cánula curva, que permite el
acceso a los sitios críticos de la boca. Este tipo de envase aplicador
ha sido testeado por pacientes, sin que se reporten problemas en las aplicaciones.
Usos clínicos del producto
Los usos del gel persistente y localizado son los mismos
que los de las demás preparaciones de clorhexidina, incluyendo el tratamiento
de infecciones bacterianas, antiplaca y gingivitis, en situaciones clínicas
predisponentes12-21. Algunas experiencias clínicas con el gel aplicado
localizadamente ya están disponibles. Ciento cuarenta y siete pacientes
portadores de enfermedad periodontal, hombres y mujeres cuyas edades estaban
comprendidas entre 18 y 60 años de edad, recibieron tratamiento periodontal
de base compuesto por raspaje y curetaje de las bolsas periodontales durante
el tratamiento y, finalizado éste, se aplicó dos a tres veces
por día el gel con el aplicador, por un período de tres meses,
no apareciendo en ninguno de los casos efectos indeseables ni reacciones adversas
típicas del uso de clorhexidina al cabo de una semana. Para la evaluación
de los resultados se tomó como referencia el grado en que se encontraba
el paciente de acuerdo a las pruebas de sangrado de encía y de placa
bacteriana, Finalizado el tratamiento en 4 semanas nuevamente se evaluó
de acuerdo a los test antes mencionados. Se considero muy buena a la variación
positiva de al menos 2 puntos, buena a la variación de un punto, sin
cambios y variación negativa. El 71,4% de los pacientes analizados tuvieron
una respuesta muy buena y prácticamente no se observaron efectos colaterales.22,23
La muestra anterior incluyó a grupos de pacientes discapacitados, con
un doble propósito: evaluar la efectividad del invento en lo que a practicidad
y acción terapéutica se refiere, mientras que el otro propósito
es el de evaluar la posibilidad de administrar un antiséptico bacteriostático
a pacientes que por otra forma farmacéutica no puede administrársele
(las soluciones para buche). Al mejorarse la seguridad y practicidad del manejo
de esta medicación, es posible aprovechar su uso en las periodontopatías
más comunes, especialmente en fumadores y diabéticos24, o en aquellas
personas con medicaciones predisponentes25, o con patología ósea
previas26,27. Con ello se busca la prevención secundaria del efecto inflamatorio
catabólico sobre el tejido peridental de soporte, un papel que hasta
ahora la clorhexidina no ha podido cumplir cabalmente, pero que la nueva formulación
facilitará. Los estudios clínicos específicos en esta condición
no se han desarrollado aún, dado que la tecnología osteométrica
es muy reciente en esta especialidad. Sin embargo, la prevención de la
enfermedad ósea-periodontal es uno de los problemas que más rápidamente
reclama una efectiva atención terapéutica, ahora al alcance de
la terapia.
Agradecimientos
Los autores agradecen a los siguiente profesionales que
han suministrados datos y/o material ilustrativo para este artículo.
Dres. Alicia Aichenbaum, Marta Dascal, Cristina Escala, Osvaldo De Grossi, Luis
Reyes, Graciela Schurman, Ada Zantizo y Daniel Zanetti. Los trabajos originales
incluidos en este artículo han recibido subsidios parciales de Gador
SA 2002-2003, Buenos Aires, y del Grupo de Osteología Maxilar (GOM),
Buenos Aires, Argentina.
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