Consideraciones acerca de la neurobiología de la ansiedad

Sergio Aníbal Halsband

Médico Psiquiatra.
Vocal del Capítulo de Psicofarmacología de APSA.
Docente de Psicofarmacología de la Carrera de médico especialista psiquiatría (APSA).
Director del "Centro Buenos Aires" Comunidad Terapéutica.

Introducción

Corre la pluma de Homero. Se detiene en el canto IX de la Odisea. Allí Ulises relata lo que le sucedió en el País de los Lotófagos. Como su nombre lo indica, los lotófagos son hombres que se alimentaban de "loto", un fruto "dulce como la miel". Menos cautos que su jefe, algunos de los marinos los probaron y después "ya no querían llevar noticias ni volverse, antes deseaban permanecer con los lotófagos , comiendo loto, sin acordarse de volver a la patria" 1. Aparentemente eran pacíficos, afables y felices, libres de ansiedad.

Pero Ulises obliga a sus compañeros a abandonar el lugar y proseguir el viaje. Habrá de hacer un azaroso periplo hasta regresar a Itaca, donde aún tendrá que matar a los pretendientes que acosan a Penélope. En caso de existir una remota base real del episodio, no sabemos que puede ser el "loto". Parece que la flora de esa comarca era algo diferente a la del Jardín del Edén. El fruto que nutría a los lotófagos les otorgaba un paraíso. El que comieron Adán y Eva les ocasionó su pérdida.

¿Por qué el prudente Ulises rechazó oferta tan tentadora a cambio de un proyecto lleno de peligros y zozobras?

Porque el "loto" da la serenidad pero también da el olvido. Los que comen el fruto del poema homérico olvidan su patria, es decir el lugar donde están sus conflictos. Y los conflictos se enfrentan con ansiedad y con miedo. Con un estado de alerta para el que contamos con estructuras previas. Pero mucho más a través de las ansiedades y los miedos aprendidos a través de la experiencia y las huellas que deja en la memoria. Quizás por eso las estructuras cerebrales implicadas en los circuitos de la ansiedad también están relacionadas con la memoria. Pensemos en ello, como veremos más adelante, cuando hablemos de los circuitos anatomofuncionales de la ansiedad, que involucran, entre otros, al hipocampo y a la amígdala.

En el paraíso no hay ansiedad, pero tampoco hay memoria.

¿Qué es la ansiedad?

Como muchos de los grandes conceptos de la psiquiatría tiende a ser multívoco. Así, Ninan entiende que mientras el miedo es una respuesta normal a una amenaza, la ansiedad estaría definida como un miedo inapropiado 2. Stahl, en cambio, dice que "La ansiedad es una emoción normal en circunstancias amenazadoras y se considera que forma parte de la reacción evolutiva de supervivencia de ‘lucha’ o ‘huida’" 3. Podemos considerarla desde diferentes perspectivas. En primer lugar diremos que la ansiedad y el miedo son en cierto modo compartidos entre el hombre y los animales superiores. Esto lo inferimos por analogía, ya que, por supuesto los animales no nos lo comunican de manera directa. Pero la mayoría de los experimentos que han permitido dilucidar lo que se sabe de las estructuras cerebrales involucradas en la ansiedad y el miedo se han realizado en animales, por ejemplo lesionando las áreas a investigar por medios quirúrgicos, eléctricos o químicos.

En segundo lugar, la ansiedad es una vivencia displacentera que se manifiesta en diferentes dimensiones de la experiencia:

A Dimensión psíquica

Inquietud, impaciencia, nerviosismo,

intolerancia, preocupación.

B Dimensión corporal

que, a su vez, se subdivide en dos áreas:

1) Vegetativa: taquicardia, taquipnea, sudoración, piloerección, diarrea.

2) Motora: rigidez, contractura, temblores.*
(Este párrafo esta inspirado en un trabajo inédito realizado conjuntamente con los Dres. Aníbal Goldchluk y Gustavo Lipovetzky.)

Hasta aquí hemos descrito una serie de reacciones para las que el organismo "viene" biológicamente programado y luego irá modulando a través de sus experiencias tempranas (fundamentalmente) y tardías. Estas experiencias irán favoreciendo o inhibiendo determinadas sinapsis y moldeando dinámicamente la estructura del cerebro (esta óptica bien puede integrarse y compatibilizarse con el punto de vista psicoanalítico). Obviamente, este mecanismo requiere esencialmente de la memoria.

La ansiedad puede tornarse patológica en algún momento de la vida. Esto sucede cuando el individuo responde de una manera exagerada o inadecuada a un estímulo, o cuando la ansiedad persiste en el tiempo aunque el estímulo se haya extinguido.

La ansiedad patológica puede manifestarse de diversas formas. La ansiedad crónica en estado más o menos puro constituirá el llamado Trastorno de ansiedad generalizada (TAG), que la mayoría de las veces ( dos tercios ó más de los casos) coexiste con otra patología, habitualmente otro síndrome de ansiedad o un trastorno del ánimo. Cuando aparece bajo la forma de reacciones desmedidas de miedo a distintos estímulos la llamamos fobias, que son fobias sociales si estas circunstancias se relacionan con el sentirse observado en situaciones generales o específicas de las interacciones humanas. El Trastorno de pánico (TP) se caracteriza por crisis de angustia breves, recurrentes y muy intensas, con miedo a la muerte inminente. El Trastorno por estrés postraumático (TEPT) se da cuando el temido episodio de la ansiedad se presenta en el momento en que es gatillada la memoria intrusiva de un evento traumático, y el Trastorno obsesivo compulsivo (TOC) cuando la ansiedad viene ligada a ideas y compulsiones que irrumpen en la conciencia. Estos cuadros pueden aparecer completos, cuando satisfacen los criterios requeridos por el DSM IV, o bien incompletos o subsindrómicos.

Sustrato neuroanatómico

Se considera que para el desencadenamiento de un cuadro interviene cierta predisposición biológica o vulnerabilidad conformada por determinada hipersensibilidad de algunas estructuras cerebrales o la acción de neurotransmisores y otras sustancias. Esta vulnerabilidad puede ser genética o adquirida en las experiencias de los primeros años de vida. El factor hereditario parecería ser más importante en el TP que en el resto de los trastornos de ansiedad, de acuerdo a estudios realizados con gemelos, aunque no se han identificado genes específicos. Algunos autores estipulan que esta vulnerabilidad o predisposición se puede correlacionar con un rasgo de carácter llamado "neuroticismo", definido entre otras cosas por inseguridad, rigidez e hiperreactividad a los estímulos. La manera en que los acontecimientos y el medio ambiente impacten en un cerebro bien o mal configurado llevarán a la aparición de la ansiedad patológica, aunque futuras investigaciones son necesarias para cuantificar su importancia 4. El estado de alerta (arousal) es la disposición a reaccionar ante un estímulo que puede ser percibido como amenazante. La exacerbación de este estado, o hipervigilancia (hiperarousal) está presente en los ya mencionados trastornos de ansiedad.

Cuando llega al cerebro la información sensorial es procesada a nivel del tálamo y luego transmitida a los núcleos basales y basolaterales de la amígdala. La amígdala es la instancia central del cerebro que, recibiendo múltiples aferencias (tálamo, corteza entorrinal, etc.) produce, a través de sus múltiples eferencias, las respuestas de ansiedad y miedo 5.

Las aferencias llegan fundamentalmente a los núcleos basal y basolateral de la amígdala y éstas transmiten los estímulos al núcleo central, de donde parten la mayor parte de sus eferencias. Este camino que parte del núcleo central amigdalino es tan importante que, en opinión de Ninan, "El elemento común en los trastornos de ansiedad es el exagerado output del núcleo central amigdalino, teniendo en diferentes trastornos de ansiedad distintos mecanismos para dicha activación pero con frecuencia compartiéndolos" 2.

La amígdala y el hipocampo son dos de las estructuras más importantes del sistema límbico. La amígdala es el asiento de la memoria emocional así como el hipocampo lo es de la memoria declarativa. Existen fuertes conexiones anatomofisiológicas entre la amígdala, el hipocampo y el hipotálamo. Como en el relato de Homero, en las estructuras cerebrales aparecen esencialmente unidas la memoria, el miedo y la ansiedad.

A diferencia del miedo, en la ansiedad el estímulo amenazante no está presente (real o imaginariamente) pero existe la misma sensación anticipatoria del peligro. Se supone que el miedo y la ansiedad no están gobernados exactamente por los mismos circuitos. Investigaciones en ratas arrojaron que la reacción ante estímulos concretos, como luces y sonidos (modelo del miedo) activa el núcleo central de la amígdala, que a su vez activa distintas áreas del hipotálamo y tronco cerebral, relacionados con el circuito del miedo. Por otra parte, la infusión de un péptido ansiógeno, la hormona liberadora de corticotrofina (CRH) o sea el modelo de la ansiedad, activa un área estrechamente ligada a la amígdala, y perteneciente a la amígdala extendida, que es la stria terminalis que a su vez activa áreas implicadas en el circuito de la ansiedad.

Se ha observado la participación de la amígdala en seres humanos normales a través de imágenes de resonancia magnética nuclear (RMN) cuando se les mostraban imágenes de rostros amenazadores 8. Cuando hablamos de miedo, conviene distinguir entre el miedo incondicionado y el miedo condicionado.

El miedo incondicionado, como su nombre lo indica, parecería que "viene" con el individuo. Esto se puede relacionar con lo que vulgarmente se conoce como "instinto de conservación". Ejemplos son el miedo a los predadores o el sobresalto ante los ruidos fuertes. Los ratones con lesiones en la amígdala pueden caminar sobre un gato sedado, y aún mordisquearlo 9.

Más interesante aún es el fenómeno del miedo condicionado, en el cual interviene la experiencia a través de la función de la memoria desarrollada principalmente por la corteza, el hipocampo y la amígdala. La mayoría de los miedos son condicionados o aprendidos. Por ejemplo, se ha observado que un mono criado en cautiverio no tiene inicialmente miedo a las víboras. Pero si observa a otro mono expresando dicho miedo, entonces lo adquiere 10. Este aprendizaje, que suele variar entre individuos de la misma especie, principalmente la humana, hace a la facilitación o bloqueo de las distintas conexiones sinápticas que va desarrollando el cerebro a lo largo de la vida. Un mecanismo clave en la producción de ansiedad y miedo es la sensibilización producida por estímulos estresógenos a repetición. En modelos animales, la estimulación química por dosis repetidas de una sustancia ansiógena como la bicuculina, antagonista del ácido gamma aminobutírico (GABA), en el núcleo anterior basolateral de la amígdala produjo incrementos en la expansión fisiológica de ansiedad 11. Esto es seguramente lo que sucede en las patologías por estrés cuya expresión más completa es el TEPT que aparece ante un estímulo inusualmente intenso, único o no, breve o prolongado, que no puede ser normalmente integrado a la cadena experiencial en cuyo contexto debería adquirir significación. En lugar de ello, activa el hipocampo y la amígdala 12 produciendo:

1) Por la sensibilización de los mecanismos de la memoria la aparición de memorias intrusivas, flashbacks y pesadillas,

2) Por intervención del hipocampo, que participa en el almacenamiento de las memorias asociativas, los síntomas evitativos, similares a los de una fobia, en torno a cualquier estímulo que pudiera relacionarse con el trauma, y

3) La hipervigilancia, por "encendido" ("kindling") de los mecanismos que expresan la ansiedad 13.

En este caso, el mecanismo central está, nuevamente, mediatizado por las eferencias del núcleo central de la amígdala, que subyacen a las expresiones neuroendocrinas y motoras del miedo y la ansiedad.

Las eferencias al hipotálamo lateral activan al sistema simpático produciendo taquicardia, dilatación pupilar, palidez y elevación de la tensión arterial 14. Las proyecciones al núcleo paraventricular del hipotálamo provocan la respuesta endocrina al estrés, con la liberación de CRH y la consiguiente activación del eje Hipotálamo-Hipofiso-Adrenal (HHA) 15 16.

Proyecciones al núcleo parabraquial inducirían la hiperventilación y la disnea que acompañan al miedo 17.

Vías eferentes directas hacia el área tegmental ventral, que actúa la vía dopaminérgica mesocortical 18, hacia el Locus Coeruleus (LC), centro más importante de neuronas noradrenérgicas 19 y proyecciones indirectas al LC por el núcleo paragigantocelular 20 están implicadas en la hipervigilancia propia de los estados de ansiedad y miedo condicionado.

La inervación del núcleo dorsal motor del vago y el núcleus ambiguus activan el sistema parasimpático, con expresiones como diarrea y bradicardia 21. Las proyecciones a la sustancia gris periacueductal serían responsables de la respuesta de paralización frente al miedo (freezing) 22 y de la analgesia ante el estrés agudo, mediado por la liberación de péptidos opioides 23 24 hacia los nervios facial y trigémino intervendrían en expresiones faciales de miedo y en la exacerbación del reflejo palpebral 25.

Sustrato neuroquímico

En la ansiedad y los diversos trastornos que la tienen como síntoma cardinal interviene un importante número de neurotransmisores. En este campo hay todavía muchos casos que descubrir. Existe algún consenso en que los más importantes son el GABA, la noradrenalina (NA), la serotonina (5HT), el CRH y la colecistoquinina (CCK) 26 27. No son los únicos: también intervienen, por lo menos, la dopamina (DA) el neuropéptido Y (NPY) y la acetilcolina (AC). Los tres mencionados en primer término, el GABA, la NA y la 5HT, son los que están involucrados en los mecanismos de acción de los más importantes agentes farmacológicos desarrollados hasta ahora para el tratamiento de los trastornos de ansiedad.

El GABA es un neurotransmisor muy abundante en el cerebro, e interviene en la mayoría de las sinapsis inhibidoras ya sea en forma directa o modulando otros neurotransmisores, como 5HT, NA y DA 28. En cuanto a los receptores, nos referimos a los GABA A, estructura pentahelicoidal en torno a un canal que regula el ingreso de Cl- al interior de la neurona, despolarizándola (correlato de la acción ansiolítica o sedante de los agonistas GABA). Esta estructura contiene varios sitios alostéricos, entre ellos el sitio o receptor benzodiacepínico, para el cual no se tiene certeza acerca de sus ligandos endógenos aunque existen candidatos firmes como el agonista inverso DBI (Diazepam Binding Inhibitor) que tendrían aumentado algunos individuos vulnerables a la ansiedad 29. De sus tres subtipos, el que tiene más relevancia para la ansiedad y el sueño es el BZ1. El grupo más utilizado de ansiolíticos a la fecha son agonistas completos. Nos referimos a las benzodiacepinas, principalmente las de "alta potencia" como, por ejemplo, el alprazolam. Se encuentran en investigación avanzada agonistas parciales, como el imidazenil, el bretazenil, y sobre todo el abecarnil 30, y esteroides neuroactivos, que también activarían el complejo GABA A 31.

La NA actúa desde el LC hasta regiones como el tálamo y la corteza, contribuyendo a desarrollar hipervigilancia.

La actuación del sistema nervioso simpático vía hipotálamo lateral se realiza par la acción de la adrenalina y la NA en los receptores beta adrenérgicos 32. El bloqueo de estos receptores explica la acción del propranolol y agentes afines de neutralizar expresiones somáticas de la ansiedad como la taquicardia. En cambio, los antagonistas alfa2 presinápticos como la clonidina reducen el impulso noradrenérgico por "accionar el freno".

La intervención de la 5HT es más compleja. Interactúa con otros neurotransmisores como la NA a nivel del LC y sus proyecciones en la amígdala 33 También tiene interacción con el GABA a nivel del hipocampo 34.

Una visión excesivamente simplificadora postula que en la ansiedad hay un exceso de 5HT así como en la depresión hay una falta. Un agonista parcial 5HT con interacciones complejas en los receptores 5HT, la m-clorofenilpiperazina (mCPP) mostró ser ansiógena tanto en individuos sanos como en panicosos 35. Si hay un exceso de 5HT, los receptores 5HT1A pueden estar regulados en baja (down regulation) y ésta sería una de las causas de la ansiedad. Esta alteración del receptor podría ser corregida por el agonista parcial 5HT1A buspirona y ser el sustrato neuroquímico de su acción como ansiolítico 36. Pero la 5HT también interviene en la acción de antidepresivos serotonérgicos sobre la ansiedad. Los Inhibidores Selectivos de la Recaptación de Serotonina (ISRS): fluoxetina, sertralina, paroxetina, fluvoxamina y citalopram tienen probada eficacia en trastornos de ansiedad como el TOC, el TP, el TEPT y las fobias. El inhibidor selectivo de la recaptación de serotonina y noradrenalina (IRSN) venlafaxina está aprobado por la FDA desde 1998 para el tratamiento del TAG y se supone que los ISRS tendrían un efecto similar. El bloqueo 5HT2 también parece ser un mecanismo válido para el control de la ansiedad. Algunos antidepresivos como el trazodone, el nefazodone y la mirtazapina comparten este mecanismo combinado con otros y poseen ciertas propiedades ansiolíticas. El diseño de fármacos que tienen al mismo tiempo agonismo 5HT1A y bloqueo 5HT2 es una de las recientes líneas de investigación en el tratamiento de la ansiedad 37. Recientes estudios sobre un tetrapéptido endógeno llamado 5-hidroxitriptamina-modulina permiten inferir que actúa como modulador alostérico en los receptores serotoninérgicos 5HT1B e intervendría en el control de la ansiedad 38.

Particularmente interesante es el papel de la hormona liberadora de corticotrofina (Corticotropin Releasing Hormone: CRH o Corticotropin Releasing Factor: CRF). Producido y liberado por el núcleo paraventricular del hipotálamo por efecto de estimulación por el núcleo central amigdalino, activa el eje HHA desencadenando una cascada hormonal cuya consecuencia es la liberación de glucocorticoides por la corteza suprarrenal. Los glucocorticoides llegan al cerebro pudiendo causar determinadas lesiones, particularmente a nivel de las células piramidales del área CA3 del hipocampo, por producir primero poda del árbol dendrítico y luego muerte neuronal en pacientes con TEPT. Se ha visualizado con RMN empequeñecimiento del hipocampo en pacientes con TEPT 39. Esta destrucción celular, en la que participaría la excitotoxicidad glutamatérgica en receptores N-metil-D-aspartato (NMDA) puede producir déficits en la memoria declarativa 40.

Abandonando el viejo dogma que postulaba que las neuronas jamás se regeneran, se ha descubierto en mamíferos la neurogénesis continua, es decir la producción en el adulto de nuevas neuronas granulares en el gyrus dentado del hipocampo. Este proceso es inhibido por el estrés involucrando la coparticipación de hormonas esteroides y glutamato 41 42. Parece ser que esta inhibición es revertida por la 5HT 43.

Pero el CRF no sólo actúa a través del eje HHA. También tiene una acción directa en el cerebro. Además del núcleo paraventricular del hipotálamo los blancos más importantes para sus efectos son el LC, el núcleo central de la amígdala y la stria terminalis. Allí se encuentran receptores para esta sustancia llamados CRF1 y CRF2. Los receptores CRF1 parecen ser específicos para la ansiedad. Un neuropéptido recientemente descubierto, la urocortina sería también un ligando endógeno de los receptores CRF1 con efectos ansiógenos similares al CRF 44. El receptor CRF1 también estaría involucrado en funciones cognitivas como la memoria espacial 45.

Lo dicho justifica el hecho de que una de las líneas de investigación para el diseño de nuevos ansiolíticos sea la búsqueda de antagonistas del CRF como el CP-154526 cuyo estudio se encuentra en fase experimental 46. Pero fármacos ya conocidos y utilizados también actúan sobre este sistema. Algo muy interesante es que tanto la administración aguda como crónica de alprazolam, disminuye la concentración de CRF en LC y, en forma crónica, la expresión genética de urocortina y receptores CRF 47.

Otro neuropéptido ansiógeno, la CCK puede inducir ataques de pánico en individuos panicosos y, en menor medida, en voluntarios sanos 48. Se han encontrado dos subtipos diferentes de receptores para la CCK, los CCKA y los CCKB. Se descubrió que la estimulación tanto de los receptores CCKA como la de los receptores CCKB produce ansiedad, y su bloqueo, en general, tiene efectos ansiolíticos. Un agonista selectivo CCKB, el BC264 no fue ansiógeno, pero intensificó la atención y/o la memoria. Esto llevó a postular la existencia de un subtipo de receptor CCKB, el CCKB1, responsable de la ansiedad y el CCKB2 que regularía funciones cognitivas como las mencionadas. Por lo tanto la investigación farmacológica del CCK podrá dar frutos no sólo en el descubrimiento de ansiolíticos sino también en el de eventuales activantes cognitivos 49.

En cambio, el neuropéptido Y (NpY) tiene acción ansiolítica. Es uno de los péptidos más abundantes del sistema nervioso central y está vastamente distribuido, pero su mayor concentración se encuentra a nivel del hipocampo. Se supone que también tiene intervención en algunas funciones cognitivas 50. Se le atribuye asimismo alguna intervención en el control de la actividad endocrina del hipotálamo y la hipófisis 51. Se conocen distintos subtipos de receptores para este péptido. De ellos el Y1 parece estar implicado en el control de la ansiedad, no así el Y2 y el Y3 52.

Conclusión

La ansiedad ha sido siempre uno de los temas centrales de la psiquiatría tanto desde el punto de vista de las vertientes biologistas como de las psicologistas. Con la visión integradora y no reduccionista que tiende a prevalecer actualmente, el estudio de la ansiedad es un punto privilegiado para aproximarse a vislumbrar la interfase mente-cerebro y aún mente-cerebro-cuerpo.

Ya hemos visto como estímulos eléctricos, quirúrgicos o químicos (drogas) inducen en los seres vivos las expresiones típicas de ansiedad y miedo. Y también como otras sustancias, que llamamos ansiolíticos, las mitigan. También las experiencias de la vida son estímulos o estresores que producen una acción semejante por el efecto traumático que dejan en la memoria, instaurando las diferentes ansiedades y miedos condicionados por el fenómeno de potenciación a largo plazo. La memoria asociativa activa la reacción de ansiedad o miedo ante distintas representaciones. Pero así como existen experiencias ansiógenas, también hay experiencias ansiolíticas, que sustituyen las asociaciones que evocan el trauma por otras asociaciones más benignas (efecto de extinción). Estas experiencias pueden ser el apoyo de figuras cercanas positivas y los vínculos enriquecedores. Estos vínculos pueden darse en el modo de la buena psicoterapia, sea ésta de inspiración cognitiva, conductual o psicoanalítica.

¿Serán las psicoterapias del futuro intervenciones estrictamente planificadas según su efecto dirigido sobre los circuitos de la ansiedad? ¿O las cualidades humanas y afectivas del terapeuta seguirán siendo el motor de su desarrollo? ¿Qué diferencias habrá entre los ansiolíticos del futuro y el fruto que comían los Lotófagos?

Bibliografía

1) Homero. "La Odisea", Libresa, Quito, Ecuador, 1991. Canto IX. pp 151-163

2) Ninan, P.

"The Functional Anatomy, Neurochemistry and Pharmacology of Anxiety"
J. Clin Psychiatry 1999, GP, Suppl 22. 12-17

3) Stahl, Stephen.

"Psicofarmacología Esencial. Bases neurocientíficas y aplicaciones clínicas".
Cap 7, Traducido por Rosa Redolat Ibarra, 1998. Editorial Planeta Argentina. Fascículo 4, 247-304

4) Servant, D.

"What role does psychosocial environment play in anxiety?"
Encephale, 1998. May-June 24 (3) 235-41

5) Davis, M.

"Neurobiology of Fear Responses. The role of the Amygdala" en "The Neuropsychiatry of Limbic and Subcortical Disorders"
editado por Solloway, S; Malloy, P y Cummings, J. Am. Psych. Press, Washington, 1992. 71-91.

6) Charney DS & Deutch, A (1996)

"A Functional Neuroanatomy of Anxiety and fear. Implications for the Patophisiology and Treatment of Anxiety Disorders"
Critical Reviews in Neurobiology 10 419-446.

7) Davis, M.

"Are Different Parts of the Extended Amygdala Involved in Fear versus Anxiety?"
Biol. Psychiatry, 1998. Dec 15, 44 (12) 1239-47

8) Breiter, HC; Etcoff, NL; et al (1996)

"Response and habituation of the human amygdala during visual processing of facial expression"
(Neuron 17-875-887).

9) Blanchard, DC; Blanchard, R.

"Innate and conditioned reactions to threat in rats with amygdaloid lesions"
Journal of Comparative and Physiological Psychology, 1972, 81; 281-290.

10) Mineka, S; Davidson, M; Cook, M; et al "Observational conditioning of snake fear in thesus monkeys"
J. Abnorm.Psychol. 1984, 93; 355-372.

11) Sanders, SK; Shekhar, A.

"Regulation of anxiety by GABAA receptors in the rat amygdala".
Pharmacol. Biochem. Behav. 1995; 52; 701-706.

12) Halsband, SA.

"Tratamiento Psicofarmacológico del Trastorno por Estrés Postraumático"
Vertex Rev. Arg. de Psiquiat. 1998, Vol. IX: 67-71.

13) Post, R & Ballenge, J

"Kindling Models for proggresive development of psychopathology"
en Van der Praag (Ed) Handbook of Biological psychiatry. New York, Marcel Dekker, (609-651).

14) Le Doux, JE; Iwata, J; Cicchetti, P; et al. "Different projections of the central amygdaloid nucleus mediate autonomic and behavioral correlates of conditioned fear "
J. Neurosci, 1988; 8 2517-2529.

15) Gray, TS; Carney, ME; Magnusson, DJ. "Direct projections from the central amygdaloid nucleus to the hypotalamic paraventricular nucleus: possible role in stress-induced adrenocorticotropine release". Neuroendocrinology, 1989; 50; 433-446.

16) Sullivan, GM; Coplan, JD; Gorman, JM (1998) "Psychoneuroendocrinology of anxiety disorders".
Psychiatric Clinics of North America 21. 397-412.

17) Takeuchi, Y; Mc Lean, JH; Hopkins, DA. "Reciprocal connections between the amygdala and parabrachial nuclei: ultrastructural demonstration by de generation and axonal transport of horseradish peroxidase in the cat". Brain Res 1982; 239:538-588.

18) Wallace, DM; Magnuson, DJ; Gray, TS. "Organization of amygdaloid projections to brainstem dopaminergic, noradrenegic and adrenergic cell groups in the rat"
Brain Res Bull, 1992, 28: 447-454.

19) Rasmussen, K; Jacobs, BK.

"Single unit acivity of locus ceruleus in the freely moving cat II; conditioning and pharmacolgic studies".
Brain res, 1986; 371: 335-344.

20) Aston-Jones, G; Ennis, M; Pieribone, VA; et al: The brain nucleus locus ceruleus: restricted afferent control of a broad efferent network.
Science 1986; 234; 734-737.

21) Veening, JG; Swanson, LW; Sawchenko, PE: "The organization of projections from the central nucleus of the amygdala to brainstem sites involved in central autonomic regulation: a combined retrograde transport- inmunohistochemical study".
Brain Res 1984; 303; 337-357.

22) Beitz, A.

"The organization of afferent projections to the midbrain periaqueductal gray of the rat".
Neuroscience 1982, 7; 133-159.

23) Fanselow, MS; Helmstetter, FJ.

"Conditioned analgesia, defensive freezing, and benzodiazepines"
Behav Neurosci 1988; 102; 233-243.

24) Watkins, LR; Mayer, DJ.

"Organization of endogenous opiate and nonopiate pain control systems".
Science 1982; 216: 1185-1192.

25) Canli, T; Brown, TH.

"Amygdala stimulation enhances the rat eyeblink reflex through a short latency mechanism".
Behav Neurosci 1996, 110; 51-59.

26) Coplan, JD; Lydiard, RB. (1998) "Brain circuits in Panic Disorder".
Biological Psychiatry, 44; 1264-1276.

27) Rush, AJ; Stewart, RS; et al (1998). "Neurobiological basis for psychiatric disorders" en RN Rosenberb & DE.

Pleasure (Eds)
Comprehensive Neurology (2nd ed) Ny John Wiley and Sons, 555-603.

28) Horger, BA; Roth, RH.

"The role of mesoprefrontal dopamine neurons in stress"
Crit. Rev. Neurobiol, 1996 10 (3-4) 395-418.

29) Pelissolo, A

"Recepteur des benzodiacepines: l´enigme du ligand endogene".
Encéphale 1995 Mar Apr: 21 (2) 133-40.

30) Rickels, K. "A double-blind placebo-controlled trial of abecarnil and diazepam in the treatment of patients with generalized anxiety disorder".
J. Clin. Psychopharmacol 2000 Feb; 20 (1) 12-18.

31) Zinder, O; Dan, DG. "Neuroactive steroids: their mechanism of action and their function in the stress response"
Acta Physiol Scand, 1999 Nov; 167 (3): 181-8.

32) Carvey, Paul M. "Drug Action in the Central Nervous System".
Oxford Univ. Press, NY, 1998, Cap. 6. "Sedative-Hypnotics and Anxiolytics". 123-150.

33) Dubrovsky, SL; Thomas, M.

"Beyond specifity effects of serotonin and serotonergic treatments of psycholobiological dys function".
J. Psychosom. Res. 1995; 39; 429-444.

34) Nazar, M; Siemiatkowski, M; Czlonkowska, A; et al.

"The role of the hippocampus and 5HT/GABA interaction in the central effects of benzodiazepine receptor ligands" J. Neural Transm. 1999; 106 (5-6); 369-81.

35) Charney, DS; Woods, SW; Krystal, JH; et al. (1990).

"Serotonin function and human anxiety disorders"
en PMWhitaker-Azmitia 85 J. Peroutka (Eds). The neuropharmacology of serotonin (pp. 104-113) New York. New York Academy of Sciences.

36) Ninan, P; Cole, JO; Yonkers, KA.

"Nonbenzodiazepine anxiolytics"
en: "Schatzberg, AF; Nemeroff CB eds. "Textbook of psychopharmacology" 2nd ed. Washington DC. American Psychiatric Press 1998. 287-300.

37) Kunovac, JL; Stahl, SM.

"Future directions on anxiolytic pharmacotherapy"
Psichiatr. Clin. North Am. 1995. Dec, 18 (4) 895-909.

38) Grimaldi, B; Bonnin, A; Fillien, MP, et al

"5-Hydroxy Triptamine-moduline: a novel endogenous peptide involved in the control of anxiety"
Neuroscience 1999; 93 (4): 1223-5.

39) Bremner, JD; Randall, P; Scott, TM; et al.

"MRI-based measurement of hippocampal volume in patiens with combat-related posttraumatic stress disorder"
Am. J. Psychiatry 1995, Jul; 152 (7) 973-81.

40) Mc Ewen, BS.

"Stress and hippocampal plasticity"
Annu Rev Neurosci 1999; 22: 105-22.

41) Mc Ewen, BS.

"Gonadal and adrenal steroids regulate neurochemical and structural plasticity of the hippocampus via cellular mechanisms involving NMDA receptors"
Cell. Mol. Neurobiol. 1996 Apr, 16 (2) 103-16.

42) Gould, F; Mc Ewen, BS; Tanapat, P; et al.

"Neurogenesis in the dentate gyrus of the adult tree shrew is regulated by psychosocial stress and NMDA receptor activation".
J. Neurosci. 1997 Apr. 1, 17 (7) 2492-8.

43) Brezun, JM; Daszuta, A.

"Serotonin may stimulate granule cell proliferation in the adult hippocampus, as observed in rats grafted with foetal raphe neurons"
Eur. J. Neurosci 2000, Jan, 12 (1) 391-396.

44) Koob, GF. "A role ofr corticotropin releasing factor and urocortin in behavioral responses to stressors"
Brain Res 1997. Nov 27, 848 (1-2) 141-152.

45) Contarino, A; Dellu, F; Koob, GF; et al.

"Reduced anxiety-like and cognitive performance in mice lacking the corticotropin-releasing factor receptor 1"
Brain Res, 1999 Jul 17; 835 (1) 1-9.

46) Griebel, G; Perrault, G; Sahger, DJ.

"Characterization of the behavioral profile of the non-peptide CRF receptor antagonist CP-154, 526 in anxiety models in rodents. Comparison with the diazepam and buspirone"
Psychopharmacology (Berl) 1998 Jul, 138 (1) 55-66.

47) Skelton, KH.

"Chronic Administration of the Triazolobenzodiazepine Alprazolam produces opposite effects on corticotropin-releasing factor and urocortin neuronal systems"
J. Neurosci 2000 Feb, 01; 20 (3) 1240-1248.

48) Bourin, M; Malinge, M; Vasar, E; Bradwejn, J.

"Two faces of Cholecystokinin: anxiety and schizophrenia"
Fundan. Clin. Pharmacol. 1996; 10 (2) 116-26.

49) Dauge, V; Lena, I.

"CCK in anxiety and cognitive processes"
Neurosci Biobehav. Rev. 1998 Oct; 22 (6) 815-25.

50) Redrobe, JP.

"Multiple Receptors for neuropeptide Y in the hippocampus: putative roles in seizures and cognition"
Brain Res 1999 Nov 22; 848 (1-2) 153-166.

51) Heilig, M; Widerlov, E.

"Neurobiology and clinical aspects of neuropeptide Y"
Crit. Rev. Neurobiol. 1995, 9 (2-3) 115-36.

52) Gehlert, DR.

"Subtypes of receptors for neuropeptide Y: implications for the targeting of therapeutics"
Life sci. 1994; 55 (8) 551-62.