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"Estrés,
ansiedad, depresión"
Vulnerabilidad
genética y adquirida al estrés
Una
secuencia clínica progresiva.
Alteraciones de receptores cerebrales del hipocampo
Andrea López Mato
Médica
Psiquiatra
Profesora de Psiconeuroinmunoendocrinología ( UBA y Univ. Barceló).
Vicedirectora del Master de Neuropsicofarmacología, Univ. Barceló.
Directora del Instituto de Psiquiatría Biológica Integral
(IPBI).
¿Qué
entendemos por estrés?
¿Por qué nos interesa hablar de vulnerabilidad
al estrés?
¿Cómo repercuten las modificaciones de los
corticoesteroides causadas por el estrés?
¿Entonces, el estrés actuaría en el
neurodesarrollo?
¿Cuál es la respuesta biológica al
estrés?
¿Cuáles son los componentes cerebrales de
respuesta al estrés?
¿Es el hipocampo la estructura más vulnerable
al estrés?
¿Qué es la corteza hipocampal CA3?
¿Cómo se produce la atrofia neuronal?
¿El procesamiento ambiental de estímulos
cambiaría las respuestas funcionales?
¿Cómo deberíamos pensar la alteración
del eje adrenal en el estrés?
¿Por qué es importante saber cómo
actúan los receptores hipocampales?
¿Que sucede en la depresión, y como se asocia
con el estrés?
¿Qué sucede en la depresión sobre
los distintos niveles del eje cortico-límbico-hipotálamo-hipófiso-adrenal?
¿Hay diferencia entre lo que sucede en el estrés
crónico y en el estrés postraumático?
¿Existen recursos terapéuticos para las
modificaciones del eje adrenal en el estrés y la depresión?
¿Qué pasa con el tratamiento antidepresivo?
¿La respuesta al estrés es una respuesta
psiconeuroinmunoendocrinológica?
¿Cómo responden al estrés los otros
sistemas hormonales?
Conclusión
Bibliografía
General
El primer concepto de estrés fue formulado por Cannon, quien, en 1929, lo definió como una reacción de lucha o huida ante situaciones amenazantes, postulando que su biología dependía de la estimulación del sistema simpático-adrenal. Selye, años más tarde, planteó que la respuesta al estrés no era específica y propuso hablar de un síndrome general de adaptación, agregando años después, en 1974, dos conceptos diferentes a tener en cuenta: el de estrés, para designar al sistema de respuesta normal con el cual convivimos (conductas de afrontamiento o coping), versus el de distrés como el sistema de respuesta disfuncional, anormal o patológica (conductas de confrontamiento). Mason, en 1968, hizo un aporte muy interesante al decir que el estresor debe ser inédito, y que para que el mismo produzca una respuesta debe haber sido previamente evaluado cognitivamente por el individuo. Es decir que no influye tanto el estresor en sí mismo, sino la evaluación cognitivo-simbólica que se realice de esa situación de amenaza (esto se hace comparando situaciones peligrosas personales o culturales anteriormente vividas). Bohus en 1994, recopiló todo lo anterior diciendo que en el estrés influyen de manera determinante, por un lado, las características y la duración del estímulo, y por otro, las estrategias de afrontamiento según los sistemas biológicos que tenga el individuo amenazado.
Decimos entonces, según Cannon, que el estrés es una homeostasis fisiológica o normal, en cambio el distrés es la adaptación patológica. Quiere decir que se debería hablar de distrés, cuando vulgarmente hablamos de estrés. Por una cuestión de hábito, nos vamos a referir de aquí en adelante mencionado la palabra estrés cuando en realidad hablemos de distrés.
Como se mencionó anteriormente, Cannon fue el pionero en el estudio de las respuestas primarias al estrés cuando describió la huida o la lucha ante una situación amenazante. Actualmente, existen nuevos aportes provenientes de la teoría cognitiva que plantean fundamentalmente cuatro modalidades de respuestas primarias ante el estrés: 1) de lucha o fight; 2) de huida o flight; 3) de desmayo o faint y 4) de parálisis o freeze. Sin embargo, si recorremos la historia, ya Krestchmer había descripto conductas de congelamiento o parálisis en los peces en su maravilloso libro "Histeria, Reflejo o Instinto", o sea que podemos homologar hoy las respuestas al estrés con lo que son las respuestas innatas programadas genéticamente. Otros autores más recientes como Kleist, y en nuestro ámbito Monchablon, refieren tres modos vivenciales innatos de reaccionar frente al estrés: el epiléptico, el histérico y la catatónico. Desde nuestra forma de ver se corresponderían el epiléptico con el tipo de respuesta fight-flight, el histérico con la faint y el catatónico con la freeze.
¿Por qué nos interesa hablar de vulnerabilidad al estrés?
Es cada vez más evidente, y se encuentra publicado en numerosos trabajos, que las experiencias traumáticas tempranas, así como también el abuso en la edad infantil, pueden ser factores predisponentes para desarrollar estrés o depresión. Otros estudios muestran también que se incrementa el riesgo de desarrollar trastorno de estrés post-traumático (PTSD), en respuesta a estresores en la vida adulta.
Sigmund Freud fue el primero en describir en sus geniales series complementarias el fenotipo, como el primer punto sobre el cual influían las experiencias traumáticas infantiles, reales o fantaseadas, para determinar la predisposición, terreno básico donde actuarían las otras series. Hoy Nemeroff, integra estos conceptos y nos muestra una explicación biológica o psiconeuroendócrina de las tradicionales series complementarias freudianas (Fig.1).
En la Figura 1 se describe la presencia de una vulnerabilidad genética, donde actúan las experiencias tempranas, formando un desarrollo y un fenotipo vulnerable, que se caracteriza, principalmente, por una producción de Factor liberador de corticotrofina (CRH) aumentada. Es sobre este fenotipo que actúan los conflictos del diario vivir y el estrés. Este fenotipo es el que va a producir a posteriori, cambios biológicos en la activación del eje adrenal y del sistema nervioso autónomo, así como también cambios conductuales del tipo de depresión o ansiedad.
Completando el concepto de Nemeroff (ver Fig. 2), el fenotipo vulnerable no sólo se representa por una hiperactividad del eje adrenal, del sistema noradrenérgico y de liberación de CRH, sino que existe también una afección en la neurogénesis de las neuronas hipocampales y neurotoxicidad del hipocampo -tema que iremos desarrollando a continuación. Esta serie de cambios biológicos presentes desde el estrés temprano, producen una vulnerabilidad aumentada a los eventos vitales estresantes en el futuro. Es decir que el fenotipo resultante, determinará distintos modos de procesar y responder al estrés del cotidiano vivir.
¿Cómo repercuten las modificaciones de los corticoesteroides causadas por el estrés?
Es importante recordar que los glucocorticoides (Gc.), cuya secreción es excesiva en la depresión y en el estrés, tienen acciones y repercusiones en todo el organismo. Pero haremos solamente referencia al rol fisiológico que cumplen sobre el Sistema Nervioso Central (SNC), ya que son las acciones más importantes al tratar el tema que nos ocupa. Entre ellas podemos mencionar acciones directas o indirectas como ser:
• Mantienen metabolismo de la glucosa
• Regulan flujo sanguíneo.
• Regulan equilibrio hidroelectrolítico.
• Regulan factores de crecimiento neuronales.
• Regulan las podas sinápticas.
• Poseen acciones sobre ciertos patrones conductuales (apatía y depresión) y ciertas funciones neurofisiológicas (reducción de umbrales sensoriales).
Estos corticoesteroides cuando llegan al cerebro, por vía plasmática, actúan sobre receptores hipocampales específicos (los cuales serán mencionados específicamente más adelante), estando sus acciones supeditadas tanto por las concentraciones de los mismos como por la expresión de sus receptores en los órganos diana. De esta forma, podemos decir que en concentraciones fisiológicas estas hormonas estimulan la cognición, actuando sobre las arborizaciones dendríticas y sobre las neuronas entorrinales. Pero ante el incremento de sus concentraciones (como por ejemplo en la depresión, el sindrome de Cushing, el estrés crónico), o ante el descenso de las mismas (enfermedad de Addison, estrés post traumático), actúan deteriorando la cognición, ya que alteran y detienen el crecimiento y trofismo neuronal.
Podrá llamar la atención el referirse al crecimiento neuronal dado que, como todos aprendimos, la neurona era la única célula incapaz de reproducirse. Sin embargo, hoy sabemos que hay neuronas que nacen en estado pre-mitótico, y que posteriormente existe una neurogénesis, demostrada hasta ahora en el bulbo olfatorio, corteza entorrinal y cerebelo.
¿Entonces, el estrés actuaría en el neurodesarrollo?
Indudablemente. Comprender este concepto es clave para entender los aspectos neuroplásticos, ya que como dijimos, muchas regiones del SNC continúan su neurodesarrollo en la vida postnatal. A esto se suman los procesos de permanente gliogénesis cerebral. Por lo tanto, neuronas y neuroglía son estructuras necesarias e interdependientes, ya que la neuroglía es la que produce factores inmunitarios y de crecimiento indispensables para la supervivencia neuronal. Las experiencias vitales, de esta forma influyen en el modelado de ambos componentes estructurales del sistema nervioso.
En este modelado de las estructuras nerviosas producido por las experiencias vitales podemos mencionar, como ejemplo, a las anormalidades en los receptores a las benzodiacepinas, como consecuencia de estrés temprano. Por supuesto, estos factores modelan también los aspectos psicodinámicos o cognitivos de los distintos rasgos de personalidad. Recordemos que estos receptores anormales también pueden ser alterados por la dependencia a drogas o la abstinencia alcohólica, y/o las mismas benzodiacepinas.
Con todo lo mencionado hasta aquí, queremos dejar claro que las experiencias del mundo externo modifican moléculas y circuitos biológicos, que se encuentran determinados genéticamente. En otras palabras, los genes no conforman un sistema estático, rígido e inmodificable. Huda Akil describe maravillosamente esto en su trabajo "Moléculas y vías de emoción", mencionando la interrelación genética/ medio ambiente, como imprescindible para el desarrollo. Dos décadas atrás, Marta Nachon, ya hacía referencia a estos procesos al mencionar que "el medio ambiente es un adaptador evolutivo".
¿Cuál es la respuesta biológica al estrés?
En la Figura 3 se muestra la repercusión del estrés en los distintos sistemas biológicos, con su consecuente correlato conductual. En dicha expresión conductual se incluyen diferentes modelos de respuesta antes mencionados como fight, flight-freeze y faint, mediadas por el sistema locomotor (asta anterior medular), con previa activación del sistema piramidal y del núcleo estriado.
Se puede observar cómo, por ejemplo, la expresión facial está mediada por acciones de los pares craneales (trigémino, facial). La expresión autonómica, caracterizada por incontinencia urinaria o fecal, se procesa a través del sistema parasimpático vagal (previa activación del núcleo dorsal del vago y del hipotálamo medial). En tanto que, síntomas como la sudoración, la taquicardia, la hipertensión arterial, la midriasis y/o la piloerección son mediados por el sistema simpático (previa activación del hipotálamo lateral). La respuesta hormonal de afrontamiento y de adaptación al estrés, es desencadenada fundamentalmente por el CRH y la vasopresina (previa activación del núcleo paraventricular hipotalámico). Por otra parte, el locus coeruleus, el núcleo de la estría terminalis y los núcleos bulbo-protuberanciales son los mediadores de esta respuesta, al ser activados por aferencias o inputs hipocampo-amigdalinos. Recordemos que ambos núcleos diencefálicos pertenecen al sistema límbico, forman parte de las estructuras cerebrales más primitivas y más tempranas en mielinizarse y tienen por función preservar y percibir lo vital y lo propioceptivo.
La amígdala es la principal área de procesamiento de las sensaciones extrañas, ya que es activada por toda situación interpretada como no familiar de acuerdo al contexto vivencial de especie y persona. Tiene permanente interrelación con el hipocampo que es la estructura central en el procesamiento de la memoria afectiva y de las respuestas hormonales por regulación directa del hipotálamo.
Así, cualquier estímulo externo es percibido por las cortezas sensoriales o sensitivas y por varias vías llega a los núcleos talámicos donde los inputs son filtrados y priorizados antes de activar los circuitos amigdalinos. Las sensaciones viscerales pueden saltear el filtro talámico. Interviene también en este proceso la corteza órbito-frontal y el gyrus cinguli, que tiene capacidad de frenar respuestas instintivas. Recordemos que forman parte del sistema paralímbico con función jerarquizadora, preventiva y valorativa.
La amígdala es entonces la "vedette" de la respuesta a situaciones aversivas, actuando el hipocampo como apuntador permanente. La escenografía es hemisférica y siempre variable dependiendo del contexto auto y alopsíquico que vive el individuo en ese preciso momento.
¿Cuáles son los componentes cerebrales de respuesta al estrés?
Describiremos en forma detallada los distintos componentes de este sistema de respuesta al estrés. Comenzaremos por el efector o mediador principal que es el eje hipotálamo hipófiso adrenal y luego nos dedicaremos a explicar cómo este eje está influenciado en sus respuestas por el sistema límbico (amígdalo-hipocámpico) y por circuitos corticales, que procesan y filtran los inputs que llegan del mundo externo.
Al posicionarnos en la amígdala, recordemos que las aferencias que ésta recibe se encuentran mediadas, no sólo por la noradrenalina, sino que también participan una serie de mediadores psiconeuroendócrinos, donde incorporamos dinorfinas, proopiomelanocortina (precursor de la CRH), péptido vasoactivo intestinal (VIP), sustancia P, colecistoquinina (CCK), dopamina, serotonina, neurotensinas, adrenalina, neuropéptido Y, etc. Vemos cómo estos péptidos que estamos acostumbrados a vincular con otros sistemas, también median conductas de miedo o emoción. En las eferencias o outputs de la amígdala hacia varias regiones diencefálicas y a núcleos superiores, también participan mediadores psiconeuroendócrinos como la CRH, neurotensinas, somatostatina, galanina y sustancia P. Se desprende entonces que el sistema es más complejo de lo que creíamos.
¿Es el hipocampo la estructura más vulnerable al estrés?
Mencionamos anteriormente, la íntima relación entre la amígdala y el hipocampo en el procesamiento del estrés. Esta última estructura es el área nerviosa más rica en receptores a esteroides, quienes intervienen en los procesos de memoria temporaria y de reconocimiento, que allí se desarrollan. Ya dijimos que tanto en el estrés como en la depresión, existen disbalances en las concentraciones esteroideas que pueden inducir procesos de atrofia neuronal. Esto genera inhabilidad para discriminar la información relevante de la irrelevante. Este hecho queda representado cuando durante el estrés, cognitivamente se dificulta el mantener la atención selectiva.
¿Qué es la corteza hipocampal CA3?
La corteza CA3 es el área del hipocampo que responde fundamentalmente a los Gc. (la corteza CA1 responde a esteroides sexuales), por la presencia de receptores específicos a estas hormonas. Esto explicaría también su vulnerabilidad al incremento de Gc. durante el estrés y la depresión.
¿Cómo se produce la atrofia neuronal?
El exceso de Gc. provoca un aumento en la liberación de aminoácidos excitatorios, con el consecuente influjo de calcio. Esto sumado a mecanismos de falta de inhibición serotoninérgica y gabaérgica es lo que conduce a la neurotoxicidad, que se traduce en atrofia neuronal.
Además en el estrés y la depresión, se produce una disminución de los factores de crecimiento neuronales, sobre todo la familia del nerve growth factor (NGF).
Es importante consignar que todas estas anormalidades pueden ser restituidas con tratamiento antidepresivo, tema que se desarrollará al final de este artículo.
¿El procesamiento ambiental de estímulos cambiaría las respuestas funcionales?
Los factores ambientales, actuando sobre el individuo como estresores o amortiguadores, requerirán en primera instancia un procesamiento individual cognitivo y simbólico, que se producirá a nivel límbico-cortical. Esto determina una percepción inmediata del estrés, mediada por sistemas de canales iónicos (glutamato excitatorio, gaba inhibitorio), como todo lo que es inmediato en el cerebro. Si el estrés pasa esta barrera por haberse perpetuado en el tiempo o por poseer importante intensidad, entonces se pasa a una segunda etapa, donde las respuestas son de corto plazo, neuroquímicas, mediadas por neurotransmisores. Solamente se pasa esta barrera, otra vez por la magnitud, la intensidad o la cronicidad del stresor, se llevan a cabo respuestas de largo plazo neurohormonales, que están mediadas por CRH, opioides, oxitocina, y/o vasopresina. Todo lo explicado en cada uno de sus escalones, determinará las respuestas funcionales que determinan conductas, emociones y cogniciones.
Recordemos además como se muestra en la Figura 4, que todo el circuito tiene a su vez subsitemas de retroalimentación. De esta forma, cada vez que se realice una conducta ante un estresor, todos los cambios efectuados van ser utilizados para la evaluación cognitiva y simbólica de un nuevo estresor. Por eso decimos que la vivencia y familiaridad es aprendida.
¿Cómo deberíamos pensar la alteración del eje adrenal en el estrés?
Sabemos entonces que el gran mediador del estrés y de la depresión es el CRH. Repasemos algunas de sus funciones:
• Efecto anorexígeno
• Ansiogénico
• Disminución de la producción de ácido clorhídrico y del vaciamiento gástrico
• Disminución de la conducta sexual
• Disminución de la reproducción
• Aumento de la agresión
• Alteración de la actividad locomotora
• Disminución del tiempo de sueño
• Aumento de la utilización de catecolaminas
• Provoca inmunosupresión y aumento de interleukinas 1 (IL-1), 6 (IL-6) y factor de necrosis tumoral (FNT).
Pensemos ahora que muchas de ellas son la expresión que sintomáticamente, o mejor dicho clínicamente encontramos tanto en la depresión, en la ansiedad y en el estrés de nuestros pacientes.
El sistema del CRH se encuentra estrechamente implicado con otro importante sistema neuronal noradrenérgico, el del locus coeruleus (LC), quien se expresa a través del sistema nervioso simpático. Así, los estímulos estresantes provocarán liberación de noradrenalina (NA) por parte del LC. Los Gc. son quienes mantienen este sistema controlado, inhibiendo la liberación y reduciendo la respuesta postsináptica a la NA. En la depresión y en el estrés crónico se pierde esta capacidad modulatoria.
Sería muy simplista plantearse al eje adrenal como un CRH que produce hormona adenocorticotrófica (ACTH) y ésta a su vez produce cortisol al actuar sobre la glándula adrenal. Se sabe que en la secreción del CRH, se involucran estructuras y neuronas suprahipotalámicas y diferentes mediadores psiconeuroinmunoendocrinológicos, cuya suma algebraica influirá sobre tal secreción, ya sea ésta adecuada o no.
Actualmente tenemos que incorporar nuevos conceptos sobre el rol de la vasopresina como hormona del estrés, con acción más importante aun que el CRH.
El factor natriurético atrial (FNA) es segregado por la aurícula derecha del corazón, y actúa modulando la función neuroendócrina adrenal. El FNA ejerce un control regulatorio del eje, como factor anti-CRH (mostrando otras acciones ansiolíticas y antidepresivas en modelos experimentales). Se observó que en enfermos panicosos se expresan menores concentraciones plasmáticas de FNA. Así estamos encontrando una base científica al conocimiento empírico de que el paciente con prolapso de la válvula mitral tiene más tendencia a desarrollar ataques de pánico.
Teniendo presente que el eje adrenal presenta una modulación hipocampal (sitio donde los Gc. también ejercen mecanismos de feedback), desde hace ya algunos años nombramos al eje haciendo referencia a este hecho, como eje Límbico-Hipotálamo-Hipofiso-Adrenal (LHHA). Actualmente, integrando los aspectos psicodinámicos, debemos referirnos a estos sistemas de procesamiento superiores y denominarlo eje Cortico-Límbico-Hipotálamo-Hipofiso-Adrenal (CLHHA). Esto indica que no es solamente un sistema de respuesta al estrés, sino que es un sistema de respuesta al afrontamiento, al aprendizaje y a la conducta emocional.
¿Por qué es importante saber cómo actúan los receptores hipocampales?
Hemos visto hasta aquí, que existen receptores hipocampales con participación en los procesos cognitivos, que además son vulnerables a las variaciones de corticoesteroides presentes en el estrés y la depresión. Describiremos a continuación los mecanismos intrínsecos involucrados en la interacción entre estos receptores y las hormonas esteroideas. Podemos ver en la Figura 5 que los esteroides actúan sobre receptores de membrana y/o nucleares, modulando así la expresión genética, por acción directa sobre los factores transcripcionales del núcleo celular, modificando la conducción iónica de la membrana celular.
En la Figura 6 se muestra como los Gc. pueden actuar sobre dos tipos de receptores a nivel del hipocampo. Estos son el receptor tipo 1, que mal llamábamos "a mineralocorticoides" o McR y el receptor tipo 2 que mal llamábamos "a glucocorticoides" o GcR, dado que ambos tienen capacidad de actuar inhibiendo el eje al ser estimulados por cortisol, pero responden a diferentes concentraciones del mismo. De esta forma el tipo 1 tiene más afinidad por cortisol, quiere decir que con las concentraciones fisiológicas, aún con las variaciones diarias, se activa este receptor actuando como freno suprahipotalámico del eje. El tipo 2 tiene menor afinidad, o sea que precisa mayor concentración cortisol para activarse. Hoy sabemos que el estrés significativo activa a este último tipo de receptores.
Ambos tipos de receptores son codificados por genes diferentes, expresándose juntos tanto en el hipocampo como en la corteza prefrontal y manteniendo una permanente interacción. Con esto queremos dejar en claro que cada uno tiene función propia y de ninguna manera debemos conceptualizarlo como que los McR son una versión light de los GcR. Podemos resumir diciendo que, el McR es el de afrontamiento y el GcR es el de confrontamiento.
¿Que sucede en la depresión, y como se asocia con el estrés?
Sabemos que en condiciones basales, el cortisol circulante ocupa el 90% de los McR y el 50% de los GcR. En las variaciones circadianas, se observa que por la mañana y ante un estrés normal y transitorio, hay mayor ocupación de los GcR y entonces se produce una inhibición más marcada del eje.
Tanto en el caso de la depresión como en el estrés, existe una situación paradójica, donde existiendo una hipercortisolemia, existen concentraciones altas de CRH y ACTH. Este fenómeno explica la falla funcional de estos receptores, que se hallan imposibilitados de realizar un feedback negativo fisiológico sobre el cortisol.
¿Qué sucede en la depresión sobre los distintos niveles del eje cortico-límbico-hipotálamo-hipófiso-adrenal?
Si recorremos los hallazgos sobre la disfunción del eje adrenal en la depresión, debemos recordar que inicialmente fue descripto el DST no supresor, con valores más significativos en depresiones psicóticas y suicidas. Luego se demostró el CRH aumentado en líquido céfalo raquídeo en depresiones suicidas por hipersecreción del CRH central, y una menor densidad de receptores a CRH en corteza frontal de pacientes suicidas. Este CRH hipersecretado es funcionante en la depresión, y con métodos de imágenes muy sofisticados muestran que en los pacientes depresivos hay un aumento de la hipófisis anterior y de la misma glándula adrenal. (Fig. 8)
¿Hay diferencia entre lo que sucede en el estrés crónico y en el estrés postraumático?
Lo antes descripto es lo que sucede en la depresión o en el estrés crónico. Es distinto lo que sucede en el estrés post traumático donde las alteraciones se asemejan a las del estrés agudo. Por eso, nosotros decimos que el estrés post traumático es un estrés agudo que cognitiva y biológicamente se vive en forma crónica pero se sigue manifestando como estrés agudo. La depresión, contrariamente, sería biológicamente un estrés crónico.
Halbreich, demuestra en pacientes con estrés post traumático, ex combatientes, la ausencia de hipercortisolemia y la normal supresión al DST, lo cual es una diferencia sustancial con lo descripto en la depresión.
Yehuda puso en evidencia receptores a Gc disminuidos en linfocitos de pacientes depresivos y aumentados en pacientes con estrés post traumático, demostrando una vez más las diferencia entre el PTSD y la depresión. Estos datos coinciden con lo que sucede con el cortisol, donde en la depresión se muestra elevado y en el PTSD disminuído.
Por lo cual el concepto es que se da una hiposensibilidad al feedback de Gc. en la depresión y una hipersensibilidad al feedback Gc en PTSD. (Fig. 7)
¿Existen recursos terapéuticos para las modificaciones del eje adrenal en el estrés y la depresión?
Recordemos que el estrés aumenta los Gc. sin ejercerse el freno hipocampal normal de las células de la CA3. Al fallar la inhibición gabaérgica, aumenta la neurotoxicidad por aminoácidos excitatorios y se produce la atrofia dendrital. ¿Cómo se puede frenar este fenómeno? Hay varios modos posibles: 1) bloqueando la síntesis de Gc., lo cual es sumamente peligroso, ya que se impiden acciones periféricas vitales; 2) bloqueando la liberación de aminoácidos excitatorios con antagonistas del NMDA; 3) aumentando la conducción gabaérgica con benzodiacepinas (entre ellas el alprazolam, que produce además, disminución de CRH); 4) con antidepresivos tipo tianeptina que en forma directa disminuye la serotonina, inhibiendo la inhibición gabaérgica y 5) con otras moléculas antidepresivas administradas en un lapso de varios meses (ya que actúan normalizando el nivel de neurotransmisores y aumentando la secreción de factores de crecimiento neuronales y gliales).
¿Qué pasa con el tratamiento antidepresivo?
Hoy hemos cambiado radicalmente nuestro concepto sobre la acción de los antidepresivos yendo mucho más allá de su acción sináptica. Revisemos sucintamente su mecanismo de acción. En un primer momento aumentan el contenido sináptico de monoaminas (hallándose en el mercado moléculas de acción selectiva, dual o múltiple sobre distintos neurotransmisores) y los factores de crecimiento. Pero en un segundo momento, independientemente de su mecanismo de acción monoamínico, normalizan la sensibilidad de GcR por modificación directamente del RNA mensajero. ¿Qué quiere decir esto? Que en el curso de las primeras semanas, la elección del antidepresivo es importante de acuerdo a si quiero buscar ansiolísis o desinhibición según la vía bioquímica sobre la cual actúa el antidepresivo (en líneas generales la noradrenérgia induce euforia, la dopaminérgia provoca desinhibición y la serotoninérgia control de los impulsos y ansiolísis). A los tres meses todos los antidepresivos normalizan los receptores hipocampales y su acción definitiva sobre la normalización de los parámetros biológicos centrales alterados en la depresión es similar.
Con los conocimientos actuales, sabemos que la acción sináptica de estas moléculas es sólo el primer paso. Luego, transinápticamente, en la segunda neurona actúan sobre segundos mensajeros (adenilciclasa), tercero mensajeros, fosfoquinasas, aumento de factores transcripcionales (como las proteínas CREBS), y factores de crecimiento neuronal. Podemos concluir diciendo que los antidepresivos además de actuar sobre la sintomatología depresiva, protegen al cerebro en su delicada homeostasis como órgano procesador de eventos internos y externos.
¿La respuesta al estrés es una respuesta psiconeuroinmunoendocrinológica?
Sí, y para eso volvemos a recordar a Cannon quien dijo que si bien la respuesta fisiológica al estrés es predominantemente hormonal, da lugar a una serie de ajustes a corto o a largo plazo del sistema vascular, inmunitario, y somatosensorial que le permite al individuo adaptarse o no a estímulos internos o externos. Debemos destacar que ya en esa época se hacía hincapié en el rol del sistema inmunológico, el cual mediante las interleukinas actúa como modulador de numerosos procesos neuroendócrinos.
¿Cómo responden al estrés los otros sistemas hormonales?
Se desarrolló hasta aquí el rol del eje CLHHA, dado que es el objetivo de esta publicación. Pero no debemos olvidar que además existe una íntima relación con el resto de los ejes neuroendócrinos tanto en el procesamiento como en la respuesta, ante un estímulo estresor. Por lo cual el aumento del CRH del estrés o de la depresión, produce un incremento de la somatostatina (o paninhibina), repercutiendo así en la vía gonadal, tiroidea y somatotrófica.
Estos dos últimos ejes también proporcionan factores neurotróficos.
Para concluir, mencionaremos la frase de una paciente quien en su motivo de consulta afirmaba: "Lo mío es tan grave que no es estrés" (que sería el mecanismo de adaptación fisiológica), "...lo mío es tan grave que es cuatro", [sic] (este es el distrés o el mecanismo patológico).
Recordemos por último, que el estrés es necesario para la vida, y que ya Selye, nuestro referente en este tema, había acuñado su frase:"Si usted no tiene estrés está muerto".
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