Unidad Temática Comentada Nº1

Fraisse J. , Garrigou - Gadenne D. y Thénot J.R
Zolpidem: an update of its pharmacological properties and therapeutic place in the management of insomnia.

H. Freeman, A. J. Puech, T. Roth, editores.
Elsevier, Paris, 1996

Perfil metabólico y farmacocinético del zolpidem.

El propósito de los autores ha sido actualizar aspectos vinculados a la farmacocinética y el metabolismo del zolpidem. Comienzan señalando que luego de su administración por vía oral, el zolpidem se absorbe en forma rápida y completa. Su biodisponibilidad absoluta en el hombre es del 70%. Enfatizan que la administración prolongada del zolpidem no afecta su grado de absorción. Además destacan que la biodisponibilidad del fármaco no se modifica en pacientes de la tercera y la cuarta edad.
El zolpidem se distribuye homogéneamente en los diversos tejidos del organismo. Cruza rápidamente las barreras hematoencefálica y placentaria. El fármaco circula unido en un 92,5% a proteínas plasmáticas, en especial la albúmina y la alfa1-glicoproteína.
El zolpidem se metaboliza en forma extensa, dando origen a metabolitos inactivos. En la metabolización del fármaco intervienen procesos de oxidación y de hidroxilación. La enzima hepática mayormente responsable de este proceso es la CYP3A4. La contribución de la enzima CYP2D6 es menos importante. La eliminación de los metabolitos inactivos se realiza predominantemente por vía renal.
La vida media de eliminación plasmática del zolpidem en voluntarios sanos es de alrededor de 2.4 horas. La depuración sistémica varía entre 0,15 y 0,68, con un valor medio de 0,26 L.h.kg. La vida media de eliminación plasmática no se modifica luego de 15 días de administración de una dosis de 20 mg de zolpidem. La ausencia de acumulación del fármaco sugiere que el mismo no induce ni inhibe su propio metabolismo.
La farmacocinética del zolpidem fue estudiada en diversas poblaciones así como durante varias condiciones fisiopatológicas. En ancianos mayores de 70 años, la vida media de eliminación plasmática del zolpidem asciende a 2.8 horas. Por otro lado, en niños de 4 a 13 años, este valor se acorta a 1,4 horas.
En pacientes con insuficiencia hepática la vida media de eliminación del zolpidem se incrementa a 9.9 horas. En estas condiciones la dosis del hipnótico no deberá exceder los 5mg. En pacientes con insuficiencia renal se observa un incremento moderado de la vida media de eliminación que llega a ascender a 3.0 horas. Cuando existe un compromiso simultáneo de las funciones hepática y renal se incrementa la fracción libre de zolpidem en el plasma. Se han descrito interacciones farmacocinéticas entre el zolpidem, el alcohol etílico, fármacos antidepresivos y antipsicóticos con acción sedante. Esto contraindica el uso de alcohol en pacientes medicados con zolpidem; además obliga a tomar precauciones cuando el paciente recibe concomitantemente medicación sedante.

Conclusiones:

El zolpidem presenta un perfil farmacocinético que lo destaca de los hipnóticos benzodiazepínicos. Además de absorberse en forma rápida y completa desde el tracto gastrointestinal, presenta una vida media de eliminación plasmática que permite al paciente con un insomnio transitorio o prolongado obtener 6 a 8 horas de sueño reparador.
Otro aspecto a destacar es la extensa metabolización del zolpidem a nivel hepático, con ausencia de metabolitos activos. Esto es de gran importancia, porque los metabolitos activos prolongan con gran frecuencia la duración de acción de un fármaco (caso del flunitrazepam y el flurazepam), dando lugar a efectos adversos (somnolencia, sedación, dificultad para la concentración durante las horas de la mañana).
La benignidad del perfil farmacocinético del zolpidem se observa también en el anciano, donde el incremento de su vida media de eliminación es muy reducido.

Prof Dr. Jaime Monti