Unidad Temática Comentada Nº 10

Interacción de los antipsicóticos con los sistemas glutamatérgicos y colinérgicos. Implicaciones para las funciones cognoscitivas. (*)

Jorge Tamayo, M.D., PharmS.
Clinical Research Physician, Eli Lilly & Co. Puerto Rico branch. Profesor Asociado de Psicofarmacología - Universidad de Puerto Rico.

Además de la neurotransmisión dopaminérgica y serotoninérgica, existen otros sistemas de neurotransmisión en el tratamiento de la esquizofrenia, que son importantes para comprender las diferencias clínicas y farmacológicas entre los diversos antipsicóticos.


RECEPTORES MUSCARINICOS EN LA ESQUIZOFRENIA
Hasta el momento se han descripto cinco receptores muscarínicos (M1-M5), con una localización heterogénea que varía de acuerdo a las diferentes estructuras cerebrales. A nivel del hipocampo el receptor M1 es sumamente importante, como lo es el receptor M2 a nivel estriatal.
La interacción de varios medicamentos con el sistema colinérgico puede estudiarse a través de varios modelos. Los modelos in vitro utilizan por ejemplo, segmentos de membrana que expresan ciertos receptores que, en su interacción con ciertos medicamentos, permiten determinar la afinidad con los mismos. Otros modelos utilizan cultivos celulares o animales vivos para evaluar el efecto postmembranal de la interacción de esos medicamentos con el receptor. Por esa razón, no podemos decir en forma generalizada que un medicamento es susceptible de producir síntomas anticolinérgicos simplemente por el hecho de que in vitro bloquee receptores muscarínicos. Es necesario precisar cuáles subtipos de receptores muscarínicos son susceptibles de interacción con el mismo y conocer su localización en relación al espacio sináptico y las áreas cerebrales de mayor concentración.
Es en este aspecto donde prácticamente radica la diferencia entre observar efectos anticolinérgicos en la práctica clínica o no.
Un estudio comparó las diferencias en cuanto al nivel de anticolinergicidad entre clozapina (n=12) y olanzapina (n=12), dos medicamentos con propiedades antimuscarínicas en estudios in vitro. El uso de dosis terapéuticas (444 mg/día y 15 mg/día en promedio, respectivamente) permitió observar diferencias significativas entre ambos medicamentos en el reporte de eventos adversos de tipo anticolinérgico por parte de los pacientes y clínicos, además de los valores de actividad anticolinérgica en suero a través de la competición con otro antagonista de tales receptores (QNB). La clozapina mostró ser unas 6 veces más anticolinérgica que la olanzapina en este modelo. Desde el punto de vista clínico, se observó un mayor reporte de visión borrosa (4 veces más), salivación (3 veces más), constipación (10 veces más) retención urinaria y palpitaciones (Chenggapa et al., J Clin Psychopharmacol 2000;20:311-316).

Pero más allá de las diferencias en acción anticolinérgica, los estudios con el método de microdiálisis en ratas vivas permiten establecer diferencias entre olanzapina y otros antipsicóticos en el nivel de incremento de neurotransmisores como la acetilcolina en diferentes áreas cerebrales. Meltzer & O’Laughlin presentaron en el SFN Meeting de 1999, los resultados de un estudio demostrando que el aumento de los niveles de acetilcolina con olanzapina (>700%) fue superior al observado con risperidona y haloperidol a nivel de la corteza prefrontal.
Otro estudio presentado por Southall y colaboradores en el SFN Meeting del 2000 muestra que el incremento de acetilcolina a nivel hipocampal con olanzapina puede ser mayor al 1000% respecto al estado basal. Este incremento también observado con clozapina (>300%) pero no en los otros antipsicóticos estudiados (clorpromazina, risperidona, tioridazina, haloperidol, raclopride y ziprasidona) (ver figura).
La razón de estas diferencias se basa posiblemente en la acción antagonista sobre receptores 5HT6 presinápticos, que a su vez disminuyen la producción y liberación de acetilcolina en diferentes áreas cerebrales. De los antipsicóticos comercializados, sólo olanzapina y clozapina, interactúan con dicho receptor. Su bloqueo estimula la liberación de acetilcolina llevándola a un incremento neto en el espacio sináptico superior al 700% en el caso de la olanzapina. Este mecanismo de acción permite concluir que la olanzapina y en menor medida la clozapina, son medicamentos pro-colinérgicos que se diferencian en la magnitud de liberación del neurotransmisor y en el nivel de antagonismo a nivel postináptico de receptores muscarínicos.


RECEPTORES GLUTAMATERGICOS EN LA ESQUIZOFRENIA
También los receptores glutamatérgicos se componen de varios subtipos. El más conocido es el receptor NMDA, que es un receptor iónico. Una vez activado por el glutamato con la ayuda de la glicina, permite el flujo de calcio al interior de la neurona para activar mecanismos de transcripción intraneuronal en forma de cascadas de segundos y terceros mensajeros.

El glutamato es el neurotransmisor excitatorio por excelencia, el más abundante del sistema nervioso central y está íntimamente relacionado con la dopamina y la serotonina. El sistema glutamatérgico a nivel del striatum es modulado por aferencias dopaminérgicas y serotoninérgicas inhibitorias provenientes del tronco cerebral. Este equilibrio determina el nivel de actividad del striatum sobre el tálamo que a su vez cumple la función de regular (“filtrar”) los estímulos sensoriales que se dirigen a la corteza parietal (vías talámico-corticales también glutamatérgicas) (Sulzer et al. J Neurosci 1998;18:4588-4602).

L a administración de fenciclidina, MK-801 ó ketamina, antagonistas de los receptores NMDA, producen una disminución experimental de la actividad glutamatérgica. Esto permite que la acción inhibitoria de la dopamina y la serotonina sobre el striatum sea predominante conduciendo a una disminución en la “filtración” de los impulsos sensoriales aferentes al tálamo. La consecuencia clínica de la administración de los antagonistas glutamatérgicos citados es la aparición de síntomas psicóticos (en mayor medida alucinatorios) en sujetos de investigación sanos o con esquizofrenia controlada (Farber et al., Neuropsychopharmacology 1998;18:57-62).

Finalmente, las vías glutamatérgicas tálamo-corticales son también moduladas por diversos neurotransmisores. Los receptores 5-HT2A favorecen la liberación de glutamato a nivel cortical, mientras los receptores 5-HT7 tienen un efecto totalmente opuesto, inhibir la liberación de glutamato a nivel cortical (Marek et al. J Pharmacol Exp Ther 2000; 292:76-87). Así, las vías tálamo-corticales desinhibidas pueden ser moduladas a través de la acción antagonista de la mayoría de antipsicóticos atípicos sobre receptores 5-HT2A. Sin embargo, está por determinarse si la afinidad antagonista de la risperidona y la ziprasidona por receptores 5-HT7 podría anular al mecanismo mencionado previamente.


ESQUIZOFRENIA Y FUNCION NEUROCOGNOSCITIVA
Los pacientes con esquizofrenia suelen presentar alteraciones cognoscitivas severas, principalmente en atención, concentración, memoria y función ejecutiva (Heinrichs & Zakzanis. Neuropsychology 1998;12:426-45). El glutamato y la acetilcolina juegan un rol esencial en el aprendizaje, la memoria y otras funciones neurocognoscitivas. El hipocampo y la corteza prefrontal son las áreas cerebrales más directamente involucradas en este tipo de funciones y se caracterizan por una abundante red de neuronas colinérgicas y glutamatégicas.

La memoria de trabajo por ejemplo, depende en buena medida de un apropiado funcionamiento hipocampal. Esta estructura del lóbulo temporal depende de la acción glutamatérgica para crear una conexión sináptica duradera ("long-term potenciation"). Esta acción glutamatérgica puede evaluarse a través de modelos como la inhibición prepulso, el cual permite apreciar la capacidad de un individuo para filtrar la información disponible a través de un estímulo (prepulso) de baja intensidad que antecede a un estímulo intenso (pulso). Los antagonistas glutamatérgicos como la fenciclidina en sujetos normales reproducen las alteraciones observadas en pacientes esquizofrénicos en este tipo de pruebas, las cuales pueden ser revertidas con el uso concomitante de antipsicóticos atípicos como clozapina y olanzapina (Bakshi et al., J Pharmacol Exp Ther 1994;271:787-94; Psychopharmacology (Berl) 1995;122:198-201).
En correlación con esos estudios experimentales, varios trabajos han mostrado diferencias en la mejoría del funcionamiento cognoscitivo de pacientes con esquizofrenia que favorecen el uso de los antipsicóticos atípicos. El estudio de Purdon y colaboradores (Arch Gen Psychiatry 2000; 57:249-58), por ejemplo, mostró que el grupo de pacientes esquizofrénicos tratados con olanzapina (n=20) presentaron una mejoría significativa en el total de su funcionamiento cognoscitivo respecto a la evaluación basal (64%), en comparación con aquellos que recibieron risperidona (n=20) (16%) o haloperidol (n=15) (6%).


“Hoy en día sabemos que los antipsicóticos atípicos son considerados moléculas
psicotrópicas ya que no solamente tienen eficacia clínica a nivel de los síntomas
positivos y negativos de la esquizofrenia, sino también de los cotejos sintomáticos cognitivos, depresivos y maníacos.
Esta extensión clínico-farmacológica, los vuelve medicamentos de un amplio espectro que haría muy difícil seguir catalogándolos únicamente como antipsicóticos”.


(*) Resumen de la conferencia ofrecida por el Dr. Jorge Tamayo, en el Simposio “Cinco años de Olanzapina: novedades en
eficacia y seguridad”, llevado a cabo durante el 8° Congreso Argentino de Psiquiatría (Buenos Aires, octubre de 2001).

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