N°4

Fichas Bibliográficas Seleccionadas

N°4:

EFICACIA DEL CARVEDILOL EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA BASADO EN LA EVIDENCIA Y LA PRACTICA CLINICA*


Conociendo la fisiopatología de la insuficiencia cardíaca (IC) es de entender los múltiples beneficios del bloqueo simpático.
La IC desde el punto de vista fisiopatológico está basado principalmente en el efecto deletéreo producido por el sistema neurohormonal disparado por la propia IC, sistema nervioso simpático, sistema renina-angiotensina-aldosterona, endotelina, factor de necrosis tumoral, entre los más conocidos.
Los pacientes con IC presentan una actividad simpática aumentada, la cuál inicialmente permite mantener la función a través de un incremento en la frecuencia cardíaca, la contractilidad miocárdica y la resistencia vascular sistémica, pero que en forma prolongada ejerce un efecto deletéreo produciendo un "down-regulation" y desensibilización de los receptores beta adrenérgicos.
Cuanto más severa es la IC, mayores son las concentraciones de catecolaminas circulantes y peor es el pronóstico. En modelos experimentales se ha observado que la activación simpática desempeña un importante papel en la progresión de la IC y que la administración de betabloqueantes retarda dicha progresión.
Sus resultados han demostrado que el tratamiento con betabloqueantes reduce los síntomas, mejora la fracción de eyección y aumenta la capacidad funcional de los pacientes con IC.
Los mecanismos de la acción beneficiosa de los betabloqueantes se desconocen, pero podrían estar relacionados con alguno de los siguientes efectos: 1) efecto cronotrópico negativo, que disminuye la demanda miocárdica de oxígeno; 2) reducción de la lesión miocárdica inducida por las catecolaminas; 3) mejoría de la relajación diastólica; 4) inhibición de la vasoconstricción mediada por el sistema nervioso simpático; 5) aumento de la densidad de receptores betaadrenérgicos miocárdicos, y 6) mejor manejo miocárdico del calcio a frecuencias cardíacas bajas.

CARVEDILOL EN EL TRATAMIENTO DE LA INSUFICIENCIA CARDÍACA

En noviembre de 1995 se dieron a conocer los resultados del US Carvedilol Heart Failure Study, que demostraba una espectacular reducción de la mortalidad de los pacientes con IC por disfunción sistólica tratados con Carvedilol, que se añadía a la triple terapia estándar. La reducción de la mortalidad conseguida con el Carvedilol fue, en términos absolutos, del 4,6% (mortalidad total en el grupo placebo del 7,8%; mortalidad total en el grupo tratado con Carvedilol del 3,2%) y en términos relativos del 65% (con un intervalo de confianza del 95%, 39-80%). A partir de ahí se realizaron varios estudios clínicos que demostraron el gran beneficio del tratamiento betabloqueante en la IC. El punto de inflexión fue tal que la FDA aprobó al Carvedilol como único betabloqueante para el tratamiento de ésta patología.
Los resultados fueron contundentes. La fracción de eyección mejora con Carvedilol, el mecanismo podría deberse al aumento del volumen latido que se produce al disminuir el volumen telesistólico. Tanto la disminución de la poscarga como el aumento de la contractilidad reducen el volumen telesistólico. Durante la terapia crónica con betabloqueantes se ha observado un aumento del cociente presión/volumen telesistólico, que es un parámetro de contractilidad relativamente independiente de la precarga y de la poscarga. El mecanismo por el que el tratamiento crónico con betabloqueantes, que claramente tienen un efecto inotrópico negativo, mejora la contractilidad, y no parece estar en relación con una regulación al alza de los receptores betaadrenérgicos. Se ha especulado que una mejoría en la función biológica intrínseca miocárdica o una atenuación de la relación inversa fuerza-frecuencia ligada a la disminución de la frecuencia cardíaca y/o a la reducción del estrés sistólico de la pared podrían explicar el aumento de la fracción de eyección.
El Carvedilol mejora la supervivencia en determinados subgrupos de pacientes probablemente porque previene, retrasa y mejora la progresión de la IC, ya que disminuye significativamente las tasas de hospitalización, la frecuencia de progresión a grados más severos de IC, la necesidad de incrementar las otras terapias de la IC y la mortalidad total cardiovascular.
El Carvedilol es un fármaco peculiar. Además de ser un betabloqueante no selectivo tiene acción alfabloqueante (vasodilatadora) y potentes propiedades antioxidantes. No debe inferirse, por tanto, que sus posibles efectos beneficiosos son compartidos por otros betabloqueantes. De hecho, el fracaso sistemático de otros betabloqueantes como metoprolol y bisoprolol en reducir la mortalidad de los pacientes con IC podría explicarse admitiendo que el Carvedilol es un fármaco diferente al resto de los betabloqueantes.
Se ha postulado que su acción alfa y antioxidante, sola o asociada a la betabloqueante, sería la principal responsable de sus efectos. Estas y otras postulaciones se pudieron corroborar en otro importante estudio como el COMET (Carvedilol or Metoprolol European Trial) fue diseñado para comparar Carvedilol versus metoprolol en cerca de 3000 pacientes con ICC.
El estudio COMET fue diseñado para evaluar si existen entre ambos diferencias en mortalidad e internación en el tratamiento de pacientes con IC crónica. Se incluyó a pacientes con IC clase funcional II-IV estables, con fracción de eyección del ventrículo izquierdo menor de 35%, en tratamiento con diuréticos e IECA, quedando el resto del tratamiento a discreción del médico tratante. Los pacientes fueron adjudicados en forma aleatoria a Carvedilol en dosis de hasta 50 mg diarios, o tartrato de metoprolol en dosis de hasta 100 mg diarios. Los puntos finales el estudio fueron mortalidad total y un punto combinado de mortalidad e internación.
Se incluyó en total a 3029 pacientes, 50 % a cada uno de ambos tratamientos. La edad promedio fue de casi 62 años; el 48 % de los pacientes estaban en CF II y otro tanto en CF III. La Fracción de Eyección promedio fue 26%. El 50 % de los pacientes era de etiología isquémica; un 99 % recibía diuréticos, un 98% IECA o antagonistas de la Angiotensina II y el 60 % digital.
Este estudio refiere que el Carvedilol aporta un mayor beneficio sobre la supervivencia que el Metoprolol en pacientes con IC (NYHA II-IV) tratados con diuréticos e IECA. El Carvedilol incrementa la supervivencia en una media de 1,4 años (IC al 95 %: 0,5-2,3) con respecto al Metoprolol. El número calculado de pacientes-año que es necesario tratar para salvar una vida es de 59, similar al efecto de un IECA o un Betabloqueante Beta1 selectivo con respecto al placebo. Los hallazgos fueron consistentes en el análisis de subgrupos previamente definido. El beneficio del tratamiento con Carvedilol se observó en la disminución de la mortalidad y fue menor en la incidencia de ingresos hospitalarios. La mortalidad fue de 40 % en el grupo Metoprolol y 34 % en grupo Carvedilol, con cifras anualizadas de 10% y 8.3 % respectivamente (HR de 0.83, IC 95 0.74-0.93, p= 0.002). Las curvas de sobrevida empezaron a separarse a los 6 meses. No hubo diferencias significativas en el punto final combinado.
El resultado favorable al Carvedilol puede ser atribuido al bloqueo de los receptores Beta1, Beta2 y Alfa adrenérgicos, un mayor efecto anti-isquémico, inhibición de la apoptosis, una acción antioxidante, a la eliminación de radicales libres o a un efecto electrofisiológico.
Actualmente se recomienda que los pacientes con IC sintomáticos debida a disfunción sistólica ventricular izquierda, reciban betabloqueantes, salvo que presenten contraindicaciones para su uso o intolerancia a la administración y dadas las evidencias clínicas relevantes debería ser Carvedilol.

*(Elaborado por la Asesoría Médica de Gador S.A.)