Nº3

Fichas Bibliográficas Seleccionadas

Nº3:

ESTUDIO CARMEN
(The Carvedilol and ACE-Inhibitor Remodeling Mild Heart Failure Evaluantion Trial)

Dr. Jorge O. Vilariño. Profesor de Cardiología de la USAL. Jefe de Cardiología, Hospital Alejandro Gutiérrez
(Venado Tuerto). Presidente del Comité de Enfermedad Vascular (Aterosclerosis) FAC.


INTRODUCCION
El dogma del uso de múltiples drogas constituye el tratamiento actual de la Insuficiencia Cardíaca. Sostenido en numerosos trabajos basados en la evidencia, fármacos como inhibidores de la enzima convertidora angiotensina (IECA) o Bloqueantes AT1, B-bloqueantes y antialdosterónicos, han demostrado reducir la morbi-mortalidad en pacientes con diversos grados de Insuficiencia Cardíaca (IC). Debido a que los IECAS se han convertido en la piedra angular en el tratamiento de este síndrome, determinar la eficacia y seguridad de nuevas intervenciones terapéuticas aisladas o asociadas a estos fármacos, son objetivos de numerosos trabajos en curso. El carvedilol inhibidor adrenérgico de tercera generación, combina propiedades B-bloqueadoras no selectivas (beta-1 y beta-2) con otras propiedades bloqueantes alfa-1 y antioxidantes. Uno de los principales avances de esta droga precisamente constituye su acción antioxidante y principalmente su efecto alfa-1 bloqueante, que se manifiesta en una vasodilatación periférica con la consiguiente reducción de la post-carga. El estudio CARMEN evalúa la hipótesis sobre si el perfil terapéutico del carvedilol es similar o mejor que los IECAS en el punto final primario de reversión del remodelamiento ventricular y de este modo prevenir la exacerbación de la IC. El remodelamiento cardíaco constituye un marcador pronóstico adverso y se vincula con la progresión de la IC. Trabajos científicos numerosos efectuados con IECAS han probado disminuir la progresión de la dilatación ventricular, en tanto estudios pilotos con la asociación carvedilol-IECAS lograron disminuir los volúmenes del ventrículo izquierdo con un aumento significativo de la fracción de eyección. El propósito esencial de este trabajo fue cambiar el paradigma actualmente vigente, sobre el uso de IECAS como primera línea en el tratamiento de la IC leve a moderada.

POBLACION Y METODO
Se enrolaron 572 pacientes con insuficiencia cardíaca leve y estable (clase funcional I, II de la Sociedad de Cardiología de Nueva York) provenientes de 13 países europeos. El diseño del trabajo fue randomizado, doble ciego, multicéntrico, divididos en tres ramas: grupo 1 (191 pacientes) carvedilol más enalapril, grupo II (191 pacientes) carvedilol vs placebo, grupo III (190 pacientes) enalapril vs placebo. El seguimiento fue a 18 meses y la población mostró características similares en cuanto a edad, sexo, frecuencia cardíaca, presión sistólica y diastólica.

Estudio CARMEN: diseño
Los criterios de inclusión fueron: síntomas de IC leve estable durante los 2 últimos meses, fracción de eyección basal del VI <0.39 %, ecocardiograma transtoráxico de calidad demostrada con medición seriada y grabada en video del índice de volumen de fin de sístole, sin internación ni cambios en la medicación (diuréticos, digoxina, vasodilatadores y nitratos) durante las últimas dos semanas y consentimiento escrito de conformidad para participar en el estudio. Los criterios de exclusión: insuficiencia cardÍaca con síntomas inestables o de reposo, contraindicaciones de uso por idiosincrasia a las drogas o condiciones especiales como embarazo. El punto final primario fue de eficacia en el cambio absoluto del índice de volumen de fin de sístole VI (IVSVI), desde el período basal hasta los 18 meses, entre los grupos 1 vs. 3 y entre el grupo 2 vs. 3. Los puntos finales secundarios fueron de seguridad y eficacia como mortalidad total, mortalidad e internación por causas variadas, cambio absoluto en FE desde el inicio, cambios de IVSVI entre grupos 1 vs 2 y entre 6, 12 y 18 meses entre las drogas.

RESULTADOS
El punto final primario demostró una reducción del IVSVI en el grupo 1 (carvedilol más enalapril), que en 18 meses alcanzó significación estadística (p = 0,002), y se manifestó desde los 6 meses manteniéndose en el tiempo. Existió un leve beneficio del grupo carvedilol comparado al grupo enalapril, sin alcanzar significado estadístico.

Los puntos finales secundarios de mortalidad y frecuencia de internación fueron similares en los tres grupos, el IVSVI disminuyó significativamente en el grupo 1 (carvedilol más enalapril) y, también en el grupo 2 (carvedilol) con una regresión en el remodelado alcanzando una p < 0.05 y, en ambos grupos se manifestó el beneficio desde los 6, 12 y 18 meses. Respecto a seguridad, no hubo diferencias de tolerabilidad entre carvedilol y enalapril, si bien existieron eventos adversos en los tres grupos, fueron clasificados como adversos serios aproximadamente 1 de cada 10 eventos en cada grupo. Demostrándose un perfil de tolerancia y seguridad muy similar entre los tres grupos.

COMENTARIO
Los resultados del Estudio CARMEN demuestran que la combinación de carvedilol más enalapril logró una mejora significativa del punto final subrrogante de remodelamiento ventricular y función ventricular. Los pacientes tratados con carvedilol sólo o combinado con enalapril, mostraron una reversión del remodelamiento ventricular marcado, hecho que no fue observado en los pacientes tratados con enalapril. Todas las ramas del estudio demostraron similar seguridad y tolerabilidad. Si bien se tomó en este trabajo el punto final subrogante de cambio del remodelado ventricular como elemento de valoración de función ventricular, el trabajo no mostró suficiente poder para demostrar diferencias en la mortalidad. Fue sorpresivo el hallazgo de la falta de eficacia de enalapril en el remodelamiento ventricular, pero puede atribuirse al hecho de que el 64% de los pacientes ya estaban tomando este IECA y dicho remodelado pudo haber ocurrido previamente. Carvedilol demostró seguridad y eficacia como tratamiento antes del uso del IECA y, esto puede cambiar el paradigma vigente actualmente sobre la necesidad de iniciar el tratamiento con IECAS sobre B-bloqueantes en pacientes con insuficiencia cardíaca leve a moderada.


REFERENCIAS: Remme W. The Carvedilol and ACE-Inhibitor Remodelling Mild Heart Failure Evaluation Trial (CARMEN) Rationale and Design. Cardiovascular Drug and Therapy 2001; 15: 69-77. Remme W.J. CARMEN trial: The Carvedilol and ACE-Inhibitor Remodeling Mild Heart Failure Evaluation Trial. XXIV Congress of the European Society of Cardiology. Berlin 2002.

Nota:
Agradecimiento a mi esposa CARMEN por brindarme mis tres queridos hijos y al Dr. Adrián Procaccini (auxiliar docente del Hospital Alejandro Gutiérrez).