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Fichas Bibliográficas Seleccionadas

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El nuevo rol de los Betabloqueantes de 3ra. generación


El tratamiento de la insuficiencia cardíaca crónica ha tenido desde hace 200 años una evolución acorde con el desarrollo de la fisiología y la farmacología cardiovascular.

Tomando como pensamiento inicial que la alteración primaria es producida por una modificación en las propiedades contráctiles del corazón, la primera decisión terapéutica fue casual y a partir de un extracto vegetal usado por curanderos en la antigua Inglaterra.
Es así que la digitalis purpúrea pasó a convertirse en la estrella de la terapéutica. Esta droga, luego extraída y sintetizada, tiene la característica de incrementar el calcio citosólico disponible a través de la inhibición de la NaK atpasa, y mediante este mecanismo incrrementar la contractilidad cardíaca.
El desarrollo de los diuréticos mercuriales para paliar la retención de sodio y luego las tiazidas y la furosemida, agregaron en la evolución del tratamiento de la insuficienciacardíaca un paso crucial, al incorporar la suposición que la retención de agua y sal cumplían un rol pronóstico.
Sin embargo el descubrimiento del sistema renina angiotensina (SRA) por la escuela argentina y americana de fisiología y su participación en la regulación de la función cardíaca en la insuficiencia cardíaca agregó un nuevo mecanismo a estudiar en esta patología. Se demostró que los niveles de activación del sistema renina angiotensina y los niveles de catecolaminas plasmáticas eran marcadores pronósticos para esta patología. De esta manera el rol compensador que cumplen estos sistemas en la primera etapa se transforman en deletéreos durante la evolución de la insuficiencia cardíaca.
El desarrollo de drogas que inhibieran el SRA y los receptores beta y alfa adrenérgicos permitió a los investigadores inhibir este efecto deletéreo.
Los estudios realizados en pacientes con insuficiencia cardíaca grado I y II demostraron que betabloqueantes como el metoprolol y posterioimente el carvedilol eran capaces de disminuir la mortalidad de pacientes con miocardiopatía dilatada necrótica o idiopática y que la disminución de la mortalidad se acompañaba de una disminución de la progresión de la enfermedad.

Sin embargo la gran incógnita era si este efecto protector también se alcanzaba en los pacientes en clase III-IV.
El estudio Copernicus fue efectuado en 21 países y 334 centros con 2289 pacientes en insuficiencia cardíaca severa crónica secundaria a miocardiopatía isquémica o no isquémica. Se definió insuficiencia cardíaca severa crónica a la que aparecía en reposo o ante mínims esfuerzos de al menos dos meses de antugüedad y acompañada de una fracción de eyección menor al 25% (Valor normal 60 ± 5%) a pesar de una terapéutica apropiada. Se consideró así aquella que incluía un diurético, un inhibidor de la enzima de conversión o un antagonista de angiotensina II (excepto que el IECA no fuera tolerado) como mínimo. El uso de vasodilatadores, digital, hidralazina, espironolactona y amiodarona fue permitido pero no indispensable para la inclusión. Los pacientes hospitalizados podían ser incluídos pero sólo si la insuficiencia cardíaca no era aguda o si la causa de internación se debía a una enfermedad que no impidiera su seguimiento a posteriori.

Fueron causa de exclusión: 1) la presencia de patología valvular cardíaca primaria corregible, 2) una forma reversible de enfermedad miocárdica, 3) haber recibido un transplante o tener la posibilidad de recibirlo, 4) la presencia de hipovolemia, 5) la presencia de hipertensión pulmonar primaria, 6) enfermedad renal o hepática, 7) contraindicaciones para el uso de betabloqueantes, 8) la presencia de un infarto agudo de miocardio, cirugía cardíaca, un episodio isquémico cerebral o una taquicardia o fibrilación ventricular que lo haya descompensado, 9) haber recibido en las cuatro semanas previas, bloqueantes alfa o cálcicos, antiarrítmicos clase I o en los dos meses previos betabloqueantes, 10) presión sistólica menor a 85 mmHg, frecuencia cardíaca menor a 68 latidos por minuto, creatinina plasmática mayor a 2,8 mg/dl, o incremento mayor a 0,5 mg/dl, hipokalemia menor a 3.5 o hiperkalemia mayor a 5,2 mM, incremento del peso corporal mayor a 1,5 kg, durante el período de 3 a 14 días previos a la inclusión definitiva.
Los pacientes que cumplieron los criterios fueron randomizados a doble ciego para recibir carvedilol o placebo además de su medicación convencional. Los pacientes recibieron ua dosis inicial de 3,125 mg de carvedilol o placebo, dos veces por día, las cuales fueron incrementadas cada dos semanas si eran toleradas a 6,25 mg. Luego a 12,5 mg y finalmente a 25 mg cada doce horas. Los pacientes fueron instruidos para reportar los efectos adversos, o el aumento de peso. Las dosis de otras medicaciones o la titulación de las dosis de droga pudieron modificarse según la tolerancia. Los pacientes fueron controlados cada dos meses hasta el fin del seguimiento, alcanzándose un promedio de 10,4 meses. Las dosis de droga fueron reducidas ante efectos adversos, al igual que las medicaciones concomitantes. El médico de cabecera tuvo toda la libertad para instituir cualquier otra terapéutica ante el deterioro del paciente.
El estudio se detuvo en marzo 20 del año 2000 por razones éticas, al demostrarse que en el grupo carvedilol se observaba un efecto beneficioso significativo en la sobrevida.
En efecto, en un seguimiento promedio de 10,4 meses el tratamiento con carvedilol redujo la mortalidad en un 35%, con un efecto acumulativo al año de 18,5% de mortalidad en el grupo placebo versus 11,4% en el grupo carvedilol. Un efecto similar se observa cuando se considera la mortalidad y la tasa de internación (24% de reducción con carvedilol).
La reducción observada se mantuvo para los diferentes subgrupos por edad, sexo, fracción de eyección y causa de insuficiencia cardíaca. La dosis de carvedilol promedio utilizada fue de 37 mg diarios.
El mismo efecto favorable se observó para los pacientes de alto riesgo entendiéndose como tal aquellos pacientes que tenían insuficiencia cardíaca reciente o fracción de eyección menor al 15%, repetidas internaciones, rales o ascitis, uso de medicación endovenosa inotrópica o vasodilatadora en el período de inclusión. En este grupo el carvedilol redujo el riesgo de muerte en un 39% y el riesgo combinado de muerte u hospitalización en un 29%. Llamativamente el porcentaje de abandono de la medicación por efectos adversos fue más bajo para el grupo carvedilol (14,8%) que para el grupo placebo (18,5).

El estudio Copernicus ha impactado en forma significativa sobre ciertos paradigmas del tratamiento de la hipertensión arterial en pacientes con Insuficiencia Cardíaca.
Estos resultados podrían sugerir que en este tipo de pacientes (insuficiencia cardíaca crónica), la inhibición del sistema beta y alfa adrenérgico, sumado al efecto antioxidante y antiendotelina del carvedilol, es capaz de disminuir la mortalidad y retardar la progresión de esta patología.

Gador S.A. agradece muy especialmente al Dr. Hernán Gómez Llambí por su participación en la elaboración de los contenidos de esta ficha.