Unidad Temática Comentada Nº2


Vulnerabilidad inducida por el distres psicosocial
“Distrés, ansiedad y depresión”, una secuencia clínica progresiva.


Introducción:
La ansiedad es el síntoma principal de la mayoría de los trastornos psiquiátricos y un componente casi-inevitable de muchas patologías médicas y quirúrgicas. Conocida y descripta históricamente como una emoción humana universal, estuvo siempre íntimamente ligada al temor “fisiológico” que persigue fines adaptativos psicobiológicos. Se la encuentra asociada a la depresión (más especialmente a la distimia), al trastorno por pánico, a la agorafobia y otras fobias específicas, al trastorno obsesivo-compulsivo, a los trastornos de la conducta alimentaria y a la mayoría de los trastornos de la personalidad. Aunque sea posible identificar o no la causa que origina el cuadro de ansiedad, se ha concensuado que es necesario, en determinadas circunstancias, disminuir la vulnerabilidad frente al estrés, mediante el tratamiento con fármacos que proporcionen un efecto preferentemente ansiolítico selectivo(2). Un ansiolítico selectivo, debería reducir su impacto sobre las funciones cognitivas, las habilidades motoras, minimizar los efectos sedantes y coadyuvar con el posible tratamiento cognitivo-conductual.


Abordaje farmacológico:
Actualmente, los IRSSs y las benzodiazepinas, constituyen el tratamiento de elección para el espectro de los trastornos de ansiedad. Las benzodiazepinas de alta potencia han demostrado ser efectivas en la ansiedad severa con hiperactividad autonómica(2), como en el trastorno por pánico, especialmente durante el primer periodo de tratamiento.(9)
Se ha encontrado que la administración aguda o crónica del alprazolam, puede actuar por dos vías; compensando la falla de la inhibición gabaérgica, por aumento de la conducción del GABA1, y como segunda vía a través de la modulación de la hiperactividad del eje hipotalámico-pituitario-adrenal, atenuando la activación neuronal producida por el distrés, por antagonismo del factor de liberación de corticotropina hipotalámico (CRF) (8), (16), (22).


El alprazolam, el lorazepam y últimamente el clonazepam, han sido los más estudiados, estableciéndose claras diferencias en las guías de referencia (PDR, USA) respecto de su aprobación para las diferentes indicaciones clínicas, en función de las evidencias clínicas aportadas con cada una de ellas:


Alprazolam: (10)

1- Trastornos de ansiedad.
2- Trastornos de ansiedad asociado a depresión.
3- Trastorno por pánico con o sin agorafobia.


Lorazepam (oral): (12)

1- Trastornos de ansiedad.
2- Trastornos de ansiedad asociado a depresión.


Clonazepam: (20)

1- Epilepsia: síndrome de Lennox-Gastaut, crisis mioclónicas, crisis aquinéticas y crisis de ausencias refractarias al tratamiento convencional.
2- Trastorno por pánico.


El alprazolam es una triazolobenzodiazepina, aprobada en la mayoría de los países, para ser utilizada en el tratamiento farmacológico del amplio espectro de los trastornos de ansiedad, especialmente en aquellos que cursan con depresión.(2), (3)
El clonazepam, de acuerdo con las principales agencias regulatorias de medicamentos, está exclusivamente limitado para el tratamiento de ciertos tipos de epilepsia y el trastorno por pánico.
Las benzodiazepinas no son antidepresivos per se; aunque el alprazolam ha demostrado ejercer efectos antidepresivos leves, directos e indirectos, involucrados en las diferentes etapas de lo que numerosos autores han denominado una secuencia clínica progresiva de distrés, ansiedad y depresión. (8)
“Algunas bendodiazepinas pueden coadyuvar y mejorar los cuadros ansioso-depresivos o depresivo-ansiosos por la mejoría de la ansiedad -la ansiedad no cursa con alegría- por lo tanto si mejora la ansiedad, mejora la sintomatología depresiva, la tristeza, que acompaña a la ansiedad...” (9)
Históricamente, el efecto antidepresivo del alprazolam ha sido relacionado a su habilidad de aumentar en forma significativa la latencia al período REM, un efecto también visto con los antidepresivos tricíclicos e IMAOs y no con las benzodiazepinas clásicas. (14), (15)
Farmacocinética clínica (3)
Las variables farmacocinéticas típicas para el alprazolam son:
• Concentración plasmática pico: 12 a 22 µg/L a las 0,7 a 1,8 h post-dosis oral.
• Volumen de distribución: 0,8 a 1,3 L/kg.
• Fracción no unida a proteínas: 27 a 31%.
• Vida media de eliminación beta: 9 a 16 h.
• Biodisponibilidad absoluta de la formulación oral: 80 al 100%.

La absorción del alprazolam luego de la administración sublingual es comparable con la absorción alcanzada luego de la administración por vía oral (bucal). El área bajo la curva (ABC) es similar para ambas vías de administración oral. Los efectos farmacodinámicos del alprazolam también fueron comparables entre ambas vías. (3), (17)
La farmacocinética del alprazolam es dosis independiente y no se modifica durante el tratamiento crónico. En general, las concentraciones plasmáticas de alprazolam en estado de meseta promedio varían entre 10 y 12 µg/ml por cada cambio en la dosis diaria de 1 mg. (3)
Aunque el rango terapéutico no esté claramente establecido, algunos estudios indican que la reducción de la ansiedad asociada al trastorno por pánico ocurre a concentraciones plasmáticas estables de 20 a 40 µg/L. Pueden ser necesarias concentraciones más altas (60 µg/L) para la supresión de las crisis de pánico propiamente dichas. (3), (9)
Debido a su vida media intermedia-corta y a su elevada potencia, aunque marcadamente menor que la del clonazepam, la probabilidad de acumulación medicamentosa y por consiguiente, el riesgo de sedación, es mucho más baja con la administración de alprazolam. (1), (10), (13)


Ansiólisis sin sedación
En el tratamiento con benzodiazepinas tradicionales, la sedación o la disminución de la capacidad de atención y concentración, manifestados como alteraciones de las funciones cognitivas y motoras, son los efectos secundarios más mencionados por los pacientes. (11), (18) Más preocupantes aún resultan, cuando los incapacita para desarrollar los denominados factores de resiliencia, como la instrospección, el juicio crítico, la independencia, la capacidad de relacionarse, la iniciativa, el humor y la creatividad (19), haciendo más difícil, en el encuadre terapéutico, la resolución del trastorno adaptativo. La resiliencia desde el punto de vista cognitivo está directamente vinculada con el conjunto de recursos y estrategias de afrontamiento adquiridas a lo largo de nuestra vida para desarrollarnos y resolver tanto el proceso adaptativo como las responsabilidades socio-culturales. (7)
La reciente introducción de una forma farmacéutica sublingual de benzodiazepinas de alta potencia (únicamente en la Argentina), podría constituir un nuevo retroceso en el uso racional de estos psicofármacos.
Existen estudios, que demuestran la existencia de déficits en las funciones neuro-psicológicas en sujetos que reciben tratamiento con benzodiazepinas potentes luego de una rápida absorción. (6)
La abrupta llegada al SNC, podría desencadenar en los pacientes abusadores de sustancias un efecto refozador (11), mientras que en otros, lejos de producirles un efecto aliviador, podría coadyuvar al desarrollo de sensaciones disfóricas o de pérdida de control. (11)
Por otro lado, la disponibilidad constante, en pacientes ansiosos y dependientes, de un ansiolítico de administración sublingual puede incrementar la automedicación ante el menor signo de malestar-téngase en cuenta particularmente los fenómenos ampliamente conocidos en la clínica de sugestibilidad, ansiedad anticipatoria, inseguridad y autoobservación que los asaltan permanentemente- que no necesariamente sea prodrómico de una crisis de pánico, bloqueando, en consecuencia todo afrontamiento con las necesarias e inevitables contrariedades del diario vivir. El objetivo terapéutico deseable es que el paciente se libere de la ansiedad patológica gracias a un incremento en su capacidad madurativa y no por medio de una “anestesia” psicológica. La administración a horas fijas, por indicación médica precisa, de un ansiolítico de liberación controlada puede obviar ese problema y propender a un tratamiento más controlado y racional.
Para evitar la ansiedad interdosis observada en algunos pacientes con trastorno por pánico, la formulación de alprazolam de liberación controlada provee una absorción gradual desde el intestino delgado. El Tmax se alcanza entre las 6 y 10 horas luego de una dosis única por vía oral con valores de Cmax un poco más bajos que aquellos observados con la formulación convencional. El ABC es esencialmente idéntica a la observada con la administración de la misma dosis del comprimido de liberación inmediata convencional. (3), (18)
Los pacientes bajo tratamiento crónico con alprazolam de liberación prolongada no han mostrado signos de amnesia anterógrada ni trastornos neuropsicológicos. El uso a largo plazo de alprazolam de liberación prolongada no se asoció con disfunciones neuropsicológicas, especialmente sobre la atención, el aprendizaje y la memoria, aún habiéndose utilizado métodos muy sensibles de evaluación.
Tampoco se ha demostrado evidencia de amnesia anterógrada u otros déficits neuropsicológicos en pacientes con trastorno por pánico tratados en forma crónica con alprazolam de liberación prolongada. (6)


Uso, dependencia y abuso
La posibilidad del uso inadecuado del alprazolam es muy baja en relación a su amplia prescripción médica. Dada la extensa experiencia clínica internacional y los millones de pacientes que han recibido esta benzodiazepina, podría decirse que la incidencia es marcadamente baja.
Como consecuencia de ese amplio uso, el alprazolam ha atraído considerablemente la atención. (4)
El abuso del alprazolam no es un problema serio de salud en los pacientes con trastornos de ansiedad. La mayoría de los pacientes que utilizan alprazolam a largo plazo, lo hacen en forma conservadora, es decir, que pueden ser orientados por su médico a la dosis efectiva mínima y programar en forma flexible, cuando ello es necesario, la tentativa de suspender o discontinuar el tratamiento. (4)
Muchos médicos han recibido información acerca de que la tendencia al abuso del alprazolam es mayor que con otras benzodiazepinas comúnmente utilizadas. Sin embargo, esta opinión no está sustentada por la información científica disponible, debido a que se carece de estudios experimentales y prospectivos que lo demuestren. Los estudios en humanos y en animales que compararon al alprazolam y otras benzodiazepinas mostraron una tendencia al abuso similar para todas. (5)


Conclusiones
Durante décadas, los trastornos de ansiedad y del humor, no fueron considerados como una única enfermedad y se los abordaba como entidades separadas.
Esta visión “separatista”, va siendo reemplazada progresivamente, ya que se siguen acumulando evidencias e información respecto de que los pacientes con trastornos depresivos mostrarán invariablemente comorbilidad con ciertos trastornos de ansiedad o con síntomas ansiosos de severidad clínicamente significativa. (23)
Actualmente se ha centrado la atención clínica en el sustrato biológico de los trastornos de ansiedad y de los estados depresivos, adjudicándosele un protagonismo relevante a los cambios neurobiológicos (expresados por la hiperactividad del eje hipotálamo-hipofisario-adrenal) ante eventos vitales estresantes, que pueden tener un impacto negativo de acuerdo a la sensibilidad del sujeto a los mismos, según su vulnerabilidad individual. (8)
Hoy sabemos que un tratamiento ansiolítico específico o un tratamiento antidepresivo, planteado en el tiempo, puede llevar a modificaciones anatómicas secuenciales que se van a expresar años después en un cambio favorable sobre la vulnerabilidad de los pacientes. (8)
El uso de una benzodiazepina específica como el alprazolam, es un complemento muy interesante en la terapéutica cognitivo-conductual individual y aún más si se trata de una terapia cognitivo-conductual grupal, porque permite reducir el tiempo de duración de los tratamientos. (9)
Debido a que un gran porcentaje de los médicos de atención primaria pueden no estar actualizados acerca de los significativos avances farmacológicos operados en los últimos años, en el abordaje y tratamiento de la salud mental, es sabido que la mayoría de los pacientes pueden no estar recibiendo un diagnóstico y tratamiento específico.
Desafortunadamente, el espectro de los estados depresivos y de los trastornos de ansiedad, continúan siendo aún pobremente reconocidos y tratados en especialidades tales como clínica médica, gastroenterología, cardiología y ginecología. (21)
Tanto en los países desarrollados como en las naciones en vías de desarrollo, menos del 25% de las personas afectadas de trastornos neuropsiquiátricos recibe tratamiento debido al estigma, la discriminación, la escasez de recursos, la falta de capacidad en la atención primaria de la salud y una política deficiente de salud pública. (24)



Referencias:
1. Charney DS, Mihic SJ, Harris RA. Hypnotics and sedatives. In: Goodman & Gilman´s The pharmacological Basis of Therapeutics. Tenth Edition, McGraw-Hill, 2001, Cap 17: 399-427. 2. Baldessani RJ. Drugs and the treatment of psychiatric disorder. Depression and anxiety disorders. In: Goodman & Gilman´s The pharmacological Basis of Therapeutics. Tenth Edition, McGraw-Hill, 2001, Cap 19: 447-483. 3. Greenblatt DJ, Wright CE. Clinical Pharmacokinetics of alprazolam. Therapeutic implications. Clin Pharmacokinet 1993; 24: 453-471. 4. Sellers EM, Ciraulo DA, DuPont RL, Griffiths RR, Kosten TR, Romach MK, Woody GE. Alprazolam and benzodiazepine dependence. J Clin Psychiatry 1993; 54: 64-75. 5. Rush CT, Higgins ST, Bickel WK, Hughes JR. Abuse liability of alprazolam relative to other commonly used benzodiazepines: A review. Neurosci Biobehav Rev 1993; 17: 277-285. 6. Gladsjo JA, et al. Absence of neuropsychologic deficits in patients recieving long term treatment with alprazolam-xr for panic disorder. J Clin Psychopharmacol 2001; 21: 131-138. 7. Simposio sobre nuevas fronteras terapéuticas. Información Científica Gador. 8. López Mato A. Vulnerabilidad genética y adquirida al estrés. Alteraciones de receptores cerebrales del hipocampo. En: “Estrés, ansiedad y depresión”. Una secuencia clínica progresiva, Información Científica Gador, 2000, p. 5-16. 9. Nazar J, Rodriguez Echandia E, Suarez Richards M, Linares F. Ciclo de Encuentros con Expertos 2001 “Vigencia actual de las benzodiazepinas: alprazolam”; Universidad Nacional de Cuyo, Facultad de Ciencias Médicas, Instituto de Neurociencias y Humanidades Médicas. Información Científica Gador. 10. Alprazolam: Physicians´Desk Reference, Thompson Healthcare, Montvale (NJ) 2002, edition 56; pp:2865-69. 11. Jufe G. Ansiolíticos e hipnóticos. En Psicofarmacología Práctica. Buenos Aires: Editorial Polemos 2001; pp: 119-171. 12. Lorazepam: Physicians´Desk Reference Thompson Healthcare, Montvale (NJ)2002, edition 56; pp:3482-3. 13. Anxiolytic Agents. En: Kalyna Z. Bezchlibnyk-Butller, J.Joel Jeffries Clinical Handbook of Psychotropics, sixth revised edition. Editors: Clarke Institute of Psychiatry, Toronto, Canadá, 1997:69-79. 14. Bonnet MH, Kramer M, Roth T. A dose response study of the hypnotic effectiveness of alprazolam and diazepam in normal subjects. Psychopharmacology 1981; 75:258-261. 15. Fawcett JA, Kravitz HM. Alprazolam: pharmacokinetics clinical efficacy, and mechanism of action. Pharmacotherapy 1982;2:243-254. 16. Skelton KH, Nemeroff CB, et al. Chronic administration of the triazolobenzodiazepine alprazolam produces opposite effects on corticotropin-releasing factor and urocortin neuronal systems. J Neurosci 2000; 20:1240-1248. 17. Scavone JM et al. Alprazolam kinetics following sublingual and oral adminsitration. J Clin Psychopharmacol 1987; 7:332-334. 18. Chappa HJ. Estrategias psicofarmacológicas. En: Pánico y Agorafobia, Editorial Salerno, Buenos Aires, cap 8: 151-167. 19. Suarez Ojeda En. “Resilience” o capacidad de sobreponerse a la adversidad. Medicina y Sociedad 1993;16:18-22. 20. Clonazepam: Physicians´Desk Reference Thompson Healthcare, Montvale (NJ)2002, edition 56; pp: 2983-86. 21. Ballenger JC. Current treatments of the anxiety disorders in adults. Biol Psychiatry 1999;46:1579-94. 22. Heim C, Nemeroff CB. The impact of early experiences on brain systems involved in the pathophysiology of anxiety and affective disorders. Biol Psychiatry 1999;46:1509-22. 23. Nemeroff CB. Comorbidity of mood and anxiety disordres: the rule, not the exception?. Am J Psychiatry 2002; 159:3-4. 24. Gro Harlem Brundtland. Organización Mundial de la Salud (Eds). Ginebra Informe anual 2001.



Mayor información a disposición del Cuerpo Médico.
Cualquier solicitud de bibliografía deberá realizarse a Gador S.A.: Grupo de Lectura
psyline@gador.com.ar, tel.: 4858-9000, int. 333 o bien a través del representante de nuestra empresa.