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2 TOXICOLOGIA 3 FARMACOLOGIA 4 FARMACOCINETICA 5 EFICACIA CLINICA
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Como afirma la Organización Mundial de la Salud, la incidencia de la hipertensión arterial es muy elevada y podría alcanzar, en algunos países, el 15-22% de la población adulta (1). Puesto que es uno de los principales factores de riesgo cardiovascular y el factor de riesgo más importante para la progresión de la disfunción renal, la hipertensión arterial ejerce una influencia importante en la calidad de vida. Dado que la prevalencia de la hipertensión aumenta con la edad, se espera que la incidencia y la importancia de este proceso clínico aumenten aún más en los países occidentales, en paralelo con el incremento del promedio de la esperanza de vida. El peligro de la hipertensión arterial se relaciona sobre todo con el mayor riesgo de arteriopatía coronaria y enfermedades cerebrovasculares. Desde hace mucho tiempo, diversos estudios clínicos en un gran número de pacientes han puesto de manifiesto la estrecha relación entre la hipertensión arterial y estas enfermedades (estudio Framingham (2), Veterans Administration Co-operative Study on Antihypertensive Agents (3-5), European Working Party on High Pressure in the Elderly (6), Hypertension Detection and Follow-up Program Cooperative Group(7), STOP-Hypertension(8) ). Estos mismos estudios demostraron que el tratamiento farmacológico de la hipertensión arterial disminuye significativamente la incidencia de enfermedades cerebrovasculares y coronarias. Por ejemplo, se ha calculado que el aumento de la presión diastólica podía incrementar la mortalidad al cabo de dos años en un 8% con cifras entre 100 y 120 mm Hg, y en un 64% con valores superiores a 150 mm Hg(9). Hay varias clases de medicamentos que resultan eficaces en el tratamiento de la hipertensión arterial. Aunque recientemente la Organización Mundial de la Salud ha subrayado que la elección de un fármaco determinado se debe basar en las características clínicas específicas del paciente concreto (1), los medicamentos de primera elección más utilizados son los diuréticos, los beta-bloqueantes, los antagonistas del calcio, los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina y los alfa-bloqueantes. Entre estos grupos farmacológicos, los antagonistas del calcio constituyen sin duda una opción terapéutica importante para un tratamiento antihipertensivo eficaz. En efecto, los antagonistas del calcio son muy eficaces en todas las fases clínicas de la hipertensión arterial: hipertensión leve o moderada, hipertensión grave, hipertensión arterial complicada con lesiones de los órganos efectores y casos en que la hipertensión arterial se asocia con otras enfermedades concomitantes. Al igual que otras clases de fármacos antihipertensivos, los antagonistas del calcio pueden inducir efectos adversos, como cefalea y edema maleolar, que a veces obligan a la suspensión del medicamento. La mayor limitación proviene de los efectos adversos intrínsecos que los antagonistas del calcio pueden inducir en el corazón por su acción cronotrópica e inotrópica negativa y por la posibilidad de taquicardia refleja. En los últimos años, el propósito de la investigación farmacológica ha sido elaborar nuevas moléculas capaces de mantener una buena eficacia antihipertensiva sin efectos adversos importantes a fin de disponer de medicamentos más "adaptables" no sólo al médico, sino también, y por encima de todo, al paciente hipertenso. Este objetivo condujo a los investigadores a la identificación de LERCANIDIPINA, que se podría considerar como un antagonista del calcio de tercera generación, como amlodipina o lacidipina. Para conseguir este objetivo, los investigadores se concentraron en la modificación de los parámetros farmacocinéticos, y consiguieron obtener una molécula con un fuerte tropismo por las estructuras que regulan el tono vascular, es decir, una zona específica en el interior de la bicapa lipídica de la membrana de las células musculares lisas de los vasos, en estrecho contacto con los canales del calcio. LERCANIDIPINA se distingue por la prolongada duración de sus efectos farmacológicos y terapéuticos, por el comienzo lento y gradual del efecto antihipertensivo y por una considerable selectividad vascular. En la actualidad, LERCANIDIPINA es la dihidropiridina de cadena lateral básica con el mayor coeficiente de partición de membrana, dato que explica su gran singularidad y novedad. Por lo tanto, el potente efecto vasodilatador se ejerce sobre los vasos de resistencia, lugar donde el componente muscular liso se haya más ampliamente representado. Esta característica, junto con el comienzo gradual de su acción, es probablemente el mecanismo principal que permitió una disociación entre la eficacia antihipertensiva y la presencia de efectos adversos, con una muy baja incidencia de taquicardia, edema maleolar o rubefacción. Además, LERCANIDIPINA carece de efectos negativos sobre la contractilidad c ardíaca. Los datos preclínicos señalan la posibilidad de que este medicamento pueda tener un importante efecto antiisquémico y antioxidante, que podría ser útil para prevenir las lesiones de las mitocondrias miocárdicas originadas por la peroxidación lipídica. La inhibición de la migración y proliferación de las células musculares lisas en la pared vascular lleva en último término a establecer la hipótesis de que LERCANIDIPINA podría interferir en la evolución natural del proceso aterosclerótico. LERCANIDIPINA es el primer antagonista del calcio registrado por el procedimiento europeo de reconocimiento mutuo, que lleva aparejado el registro simultáneo en 12 países de la Comunidad Europea: Italia, Reino Unido, España, Portugal, Bélgica, Holanda, Luxemburgo, Austria, Grecia, Noruega, Suecia y Dinamarca. LERCANIDIPINA ha sido fruto de la experiencia en investigación del Laboratorio Farmacéutico Italiano RECORDATI. En conclusión, la familia de los antagonistas del calcio, caracterizada
recientemente por grandes progresos, actualización constante de
las definiciones y frecuentes cambios de perspectiva, ha incorporado con
LERCANIDIPINA algunos aspectos prometedores que representan una evolución
objetiva y un avance significativo en el tratamiento antihipertensivo.
* coeficiente colesterol/fosfolipidos (molar) Tabla 1: Coeficiente de partición (media ± desviación
estándar) entre el modelo de membrana y un tampón
La toxicología de LERCANIDIPINA se ha evaluado en una serie de estudios diseñados según las normas internacionales y con diferentes especies animales. Los estudios se llevaron a cabo para evaluar la toxicidad aguda, subaguda (4 y 13 semanas de tratamiento) y crónica (52 semanas de tratamiento), empleando tanto la administración oral como la intravenosa, con dosis 5 a 50 veces superiores a la dosis clínica. Además, se investigó el potencial carcinógeno y teratógeno. Se efectuaron estudios de toxicidad aguda en ratones, ratas y perros, utilizando la administración oral y la parenteral (13-15).Las diferencias observadas en la toxicidad después de la administración oral frente a la parenteral fueron las previstas, puesto que se han descrito diferencias semejantes con otros antagonistas del calcio dihidropiridínicos que, como LERCANIDIPINA, experimentan un importante efecto de primer paso hepático (16-19). Se efectuaron estudios de toxicidad crónica en ratas y perros tratados durante 4, 13 y 52 semanas (20-24). Las dosis administradas oscilaron entre 1,5 y 120 mg/kg/día en ratas y entre 1,5 y 30 mg/kg/día en perros. Los diferentes estudios aportaron los resultados previstos, comparables a los obtenidos en situaciones parecidas con otras moléculas de la misma clase. En la mayoría de los casos, los efectos se pudieron atribuir a la actividad farmacológica de LERCANIDIPINA. TOXICOLOGIA DE LA REPRODUCCION Se investigaron en ratas y conejos los posibles efectos de LERCANIDIPINA sobre la fertilidad (25) y la posible teratogenicidad (26, 27) y toxicidad peri y posnatal (28).Se realizó un análisis de la capacidad reproductiva en las ratas tratadas con dosis de hasta 12 mg/kg/día. No se observaron alteraciones en la fertilidad ni en la capacidad reproductiva en las generaciones F0 y F1.Unicamente las dosis muy elevadas ocasionaron algunos efectos tóxicos o embriotóxicos en el feto, como malformaciones esqueléticas o viscerales congénitas. La dosis umbral para estos efectos teratógenos fue de 7,5 mg/kg aproximadamente. En ratas se registraron alteraciones de las contracciones uterinas durante el parto con una dosis de 12 mg/kg/día. En el conejo, no se observaron alteraciones embriotóxicas ni organogenéticas con dosis de hasta 500 mg/kg/día, considerada como la máxima dosis posible y 22 veces mayor que la dosis terapéutica máxima en seres humanos. Se efecturon las siguientes pruebas para evaluar el potencial mutagénico de LERCANIDIPINA: - prueba de mutación inversa en Salmonella typhimurium (5 cepas diferentes) (29) - prueba de conversión génica mitótica (30) - prueba de aberración cromosómica en células ováricas de hamster (31) - prueba del micronúcleo en ratones (32) - prueba de mutación génica en células V79 de hamster (33) En ninguna de estas pruebas se observó actividad mutagénico atribuible a LERCANIDIPINA. Se investigó el potencial carcinogénico de LERCANIDIPINA en ratones (6, 20 y 60 mg/kg/día) y ratas (1, 2,5 y 5 mg/kg/día) durante 18 y 24 meses respectivamente(34). El examen necroscópico no puso de manifiesto alteraciones neoplásicas atribuibles a LERCANIDIPINA; por tanto, se puede afirmar que LERCANIDIPINA carece de potencial carcinogénico. Los antagonistas del calcio dihidropiridínicos ejercen su acción farmacológica inhibiendo la llegada de iones de calcio a través de los canales del calcio de tipo L de la membrana plasmática. Puesto que la contracción de las células lisas depende del calcio extracelular, la inhibición o el bloqueo de la entrada de este ion en la célula reduce el tono del músculo liso de las arterias (relajación), con la consiguiente disminución de la presión arterial. Sin embargo, para que esta actividad farmacológica tenga utilidad clínica, es necesario satisfacer algunos requisitos básicos. El primero y más importante es que el principio activo debe ser selectivo de los canales del calcio situados en las células musculares lisas de los vasos, con ninguna (o escasa) influencia sobre la actividad contráctil miocárdica. En segundo lugar, el comienzo de la actividad farmacológica debe ser gradual, con el fin de evitar disminuciones de la presión, bruscas y peligrosas, y debe durar el tiempo suficiente para permitir la administración en una sola toma diaria. LERCANIDIPINA satisface por completo estas exigencias, como se ha demostrado en numerosos experimentos farmacológicos preclínicos y en estudios clínicos. Los estudios farmacológicos investigaron todo el posible rango de actividad de los antagonistas del calcio y analizaron por completo los aspectos relativos a la selectividad de acción y lugar de actividad de LERCANIDIPINA. ACCION FARMACOLOGICA SOBRE LOS CANALES DEL CALCIO Los estudios electrofisiológicos (35) en miocitos ventriculares aislados de cobayo, demostraron que LERCANIDIPINA no inhibía la corriente del calcio cuando las células se mantenían en condiciones de potencial de membrana polarizada normal (-80 mV). No obstante, con un potencial de membrana más bajo (-40mV), LERCANIDIPINA ejerció una notable inhibición de esta corriente de calcio (entrada de calcio en la célula). Además de esta dependencia del potencial de membrama, al contrario de otros antagonistas del calcio de referencia, el efecto de LERCANIDIPINA dependió en gran medida del tiempo, tanto en su comienzo como en el regreso a las condiciones basales, al final del estímulo. Unión con los canales del calcio LERCANIDIPINA desplazó ambos ligandos radiomarcados con gran selectividad, y su potencia fue equivalente a la de nicardipina y nitrendipina y superior a la de nifedipina y amlodipina (tabla 2).
Tabla 2: Inhibición de la unión específica de nitrendipina e isradipina radiomarcados en diversos tejidos de un homogenado de rata por lercanidipina y otros antagonistas del calcio. Los datos se expresan como Ki (nmol/l). (36)
Por consiguiente, se puede afirmar que LERCANIDIPINA posee una gran especificidad por la subunidad dihidropiridínica del canal del calcio de tipo L (36). Afinidad por otros receptores Los resultados de los estudios in vitro indicaron que LERCANIDIPINA tiene únicamente una afinidad muy escasa por los canales del sodio (Ki 182 nmol/l) y una afinidad insignificante por el receptor a1-adrenérgico (tanto los subtipos a1A y a1B), el receptor D2-dopaminérgico y el receptor 5-HT2 serotoninérgico (Ki 1.000-3.000 mmol/l). No se observó afinidad por los receptores a2 y ß-adrenérgicos, los receptores muscarínicos M1 y M3, los receptores 5-HT2 serotoninérgicos ni los lugares de unión de los opiáceos (36, 37). Estos datos confirman también la selectividad de LERCANIDIPINA por el canal del calcio de tipo L (36). MODELO INTERPRETATIVO DEL MECANISMO DE ACCION: CONTROL
CINETICO DE MEMBRANA Eficacia en la aorta de rata aislada La eficacia de LERCANIDIPINA se evaluó inicialmente como inhibición
de la contracción inducida por potasio en tiras aórticas
(contracciones inducidas al añadir iones potasio, 80 mmol/l). Después
de media hora de incubación, la potencia de LERCANIDIPINA fue ligeramente
inferior a la de nifedipina y nitrendipina y muy superior a la de amlodipina.
Tras una incubación de una hora y media, la potencia de LERCANIDIPINA
fue similar a la de los antagonistas del calcio de referencia aunque superior
a la de amlodipina (tabla 3).
Tabla 3: Concentración (mol/l) de los diferentes antagonistas del calcio necesaria para inhibir en un 50% la contracción inducida por 80 mmol/l de potasio en tiras aórticas de rata. (36) Se obtuvieron datos muy interesantes al evaluar el tiempo necesario para la recuperación completa de la respuesta contráctil de la aorta de rata, a 80 mmol/l de potasio después del lavado de los antagonistas del calcio. En la figura 2 se muestran los resultados obtenidos con diversas concentraciones de nitrendipina, amlodipina y LERCANIDIPINA (36).
La contractilidad de las tiras aórticas incubadas con nitrendipina y amlodipina en dosis bajas se recuperó totalmente tras un lavado de dos horas, mientras que seguía disminuida 6 horas después del lavado con la máxima dosis de amlodipina. Por el contrario, las preparaciones incubadas con LERCANIDIPINA mostraron una disminución lenta de la respuesta contráctil, que alcanzó su máximo valor dos o tres horas después de la eliminación del compuesto del baño; además, este comportamiento fue independiente de la dosis analizada. Seis horas después de eliminar LERCANIDIPINA no se observaron diferencias significativas entre las diversas dosis analizadas ni signos de reducción de la actividad antagonista del calcio. Estos datos se confirmaron en un experimento posterior sobre la contractilidad de preparaciones de aorta aisladas en las que LERCANIDIPINA y amlodipina se eliminaron del baño de perfusión o se dejaron en contacto con la preparación (36) (figura 3).
Al cabo de 6 horas, la incubación con amlodipina produjo una reducción de la contractilidad que alcanzó un valor máximo después de 2-4 horas. La eliminación de amlodipina después de 30 minutos de incubación permitió una recuperación completa de la actividad contráctil de la aorta en un plazo de 4-6 horas. En cambio, los efectos de 30 minutos de incubación con LERCANIDIPINA fueron absolutamente superponibles tras la eliminación o el mantenimiento del compuesto en el baño de perfusión. La aparente disociación entre la eficacia y la persistencia en
el baño de incubación, descrita en el experimento mencionado
anteriormente, se podría explicar por la capacidad de LERCANIDIPINA
(debida a su gran liposolubilidad) de penetrar en la membrana celular
y concentrarse en la bicapa lipídica, en la vecindad del receptor
del canal del calcio(12). El efecto farmacológico de LERCANIDIPINA se mantiene en el tiempo a diferencia de lo que ocurre con otros fármacos dihidropiridínicos. La paradoja de la larga duración de la acción de LERCANIDIPINA, a pesar de su aparente lavado se puede observar también in vivo. De hecho, en el ser humano, pese a una semivida plasmática de unas pocas horas, la eficacia de LERCANIDIPINA se pudo comprobar como mínimo durante 24 horas. El modelo interpretativo de control cinético de membrana puede explicar de manera razonable este fenómeno y probablemente justificaría la buena tolerabilidad del medicamento.
La selectividad vascular de LERCANIDIPINA se ha evaluado in vitro e in vivo en diversos modelos experimentales y en diferentes especies animales. Estudios in vitro LERCANIDIPINA ejerció una acción muy selectiva sobre el tejido vascular, ya que su potencia fue 177 y 8,5 veces mayor en las tiras aórticas que en las preparaciones de músculo liso de vejiga y colon, respectivamente. En cambio, nitrendipina resultó casi equipotente en estas tres preparaciones tisulares, con una potencia 2 y 0,8 veces mayor en tiras aórticas que en preparaciones de colon y vejiga, respectivamente (36). Con el fin de evaluar completamente la selectividad vascular del LERCANIDIPINA con respecto a los diversos compuestos de referencia, se efectuó una comparación entre las dosis activas sobre las preparaciones vasculares (aorta de rata) (tabla 4) y las preparaciones miocárdicas (tiras ventriculares de conejo) (37).
Sólo se observó un efecto inotrópico negativo de LERCANIDIPINA con dosis muy superiores a las dosis activas sobre el músculo liso vascular, como se deriva de los cocientes de dosis que se presentan en la figura 5.
Esto confirma que LERCANIDIPINA es el compuesto dihidropiridínico con mayor selectividad vascular, incluso cuando se le compara con los compuestos de referencia más modernos. La notable selectividad vascular de LERCANIDIPINA se confirmó en estudios "in vivo" con perros y conejos, en los que el sistema nervioso autónomo estaba intacto (AI) o suprimido con bloqueo colinérgico y ß-adrenérgico (AS) (38-44). En los citados estudios, se midió la contractilidad cardíaca como primera derivada de la presión ventricular izquierda (dP/dtmax).En los estudios en conejos (38-42), el fármaco de referencia fue nifedipina. Ambos antagonistas del calcio redujeron la presión arterial, pero con efectos opuestos sobre la contractilidad cardíaca: nifedipina indujo una reducción dependiente de la dosis en la contractilidad (del 10 al 60%), mientras que LERCANIDIPINA produjo un aumento ligero, pero significativo, del inotropismo miocárdico (p<0,01), que fue independiente del bloqueo del sistema nervioso autónomo (38-42) (figura 6).
En un estudio con perros anestesiados con dosis antihipertensivas equipotentes de LERCANIDIPINA, nifedipina y nitrendipina (39) se demostró que el primero de ellos aumentaba el índice de contractilidad cardíaca en un grado mucho mayor que los otros dos (figura 7).
Los autores que evaluaron la selectividad vascular de LERCANIDIPINA llegaron a la conclusión de que este nuevo antagonista del calcio, al contrario de otros compuestos del mismo grupo farmacológico, ejerce una actividad antihipertensiva específica sin afectar de modo negativo a los parámetros funcionales miocárdicos. Inicio de accion gradual y duración prolongada Eficacia antihipertensiva en ratas con hipertensión espontánea Dosis única Se evaluaron los efectos antihipertensivos de LERCANIDIPINA en ratas con hipertensión espontánea después de administrar dosis únicas por vía oral e intravenosa (45,46). Conforme a los valores de DE25 (dosis que inducen una reducción del 25% de la presión arterial diastólica o sistólica), la eficacia anthipertensiva de LERCANIDIPINA resultó tan potente como la de felodipina, y 3-4 veces más activo que nitrendipina y nicardipina, después de la administración oral o intravenosa, y mucho más potente que nifedipina, en particular tras la infusión intravenosa(46) (tabla 5).
Tabla 5: Eficacia antihipertensiva (DE50 con efecto máximo) de lercanidipina y otros antagonistas del calcio tras la administración intravenosa u oral con hipertensión espontánea (46). El tiempo hasta alcanzar el máximo efecto antihipertensivo fue diferente con los antagonistas del calcio analizados. Entre ellos, LERCANIDIPINA, fue el que presentó el comienzo más gradual de la acción antihipertensiva (46) (tabla 6).
La administración oral repetida de LERCANIDIPINA a ratas con hipertensión espontánea (2,5 mg/kg por vía oral) indujo una reducción significativa de la presión arterial sistólica (p<0,01), medida en el máximo efecto terapéutico (figura 8) y justo antes de la siguiente administración (46) (figura 9)..
Figura 9: Efectos antihipertensivos de administraciones repetidas de 2,5 mg/kg al día de lercandipina y 7mg/kg al día de nicardipina sobre la presión arterial sistólica en ratas con hipertensión espontánea, medidos justo antes de la administración de ambos compuestos (61). Así pues, LERCANIDIPINA puede garantizar un control eficaz de la presión arterial durante 24 horas con una sola dosis. En cambio, una sola dosis de nicardipina, aunque redujo significativamente la presión arterial sistólica en el momento de máxima eficacia, no pudo mantener su capacidad antihipertensiva durante todo el período de 24 horas. Eficacia antihipertensiva en perros con hipertensión
renal Los dos fármacos disminuyeron por igual la presión arterial (DE25 = 0,9 y 0,7 mg/kg, respectivamente), pero mientras que LERCANIDIPINA produjo un aumento claramente dependiente de la dosis en la frecuencia cardíaca, nitrendipina provocó un incremento máximo de 80 latidos/minuto, que ya se había visto con la dosis inferior (46). Resistencias coronarias y periféricas Se comparó el efecto de LERCANIDIPINA sobre las resistencias periféricas
con el de nitrendipina en perros anestesiados. (43) El efecto antihipertensivo de LERCANIDIPINA se caracterizó por un comienzo gradual y una duración prolongada, mientras que los efectos de nitrendipina fueron casi inmediatos, aunque con una duración mucho más corta. (43) Tanto LERCANIDIPINA como nitrendipina aumentaron el flujo coronario y redujeron las resistencias coronarias de modo dependiente de la dosis. (43) No obstante, como ya se ha observado respecto a otros parámetros hemodinámicos, el perfil temporal de actividad de estos dos compuestos fue diferente. LERCANIDIPINA alcanzó el efecto máximo 30 minutos después de la administración intravenosa y su actividad se mantuvo durante 1,5 - 2 horas. En cambio, los efectos de nitrendipina fueron casi inmediatos, pero desaparecieron a su vez en pocos minutos. (43) (figura 10)
Se valoraron los posibles efectos antianginosos de LERCANIDIPINA en un modelo experimental de angina variable de Prinzmetal, obtenido al inducir un espasmo coronario mediante la inyección intracoronaria directa de un bolo de metacolina en ratas anestesiadas, que produjo una elevación del segmento ST/onda T (47). En el citado modelo experimental, la DE50 de LERCANIDIPINA fue 25,4 g/kg I.V. y el efecto protector se mantuvo durante unos 30 minutos. LERCANIDIPINA fue tan eficaz como nifedipina y nicardipina, pero más potente que verapamilo, tal como se observa en la tabla 7. Esta acción fue más prolongada con LERCANIDIPINA que con los otros fármacos de referencia analizados (47)
Se estudió la capacidad de LERCANIDIPINA de proteger el miocardio contras las lesiones isquémicas en diversos modelos de isquemia en el corazón aislado de conejo (48-55) En el primer estudio, la administración de LERCANIDIPINA, 5 minutos después de la inducción de la isquemia, evitó el aumento de la presión diastólica ventricular izquierda en un 41%, 71,7% y 92,6% para concentraciones de 1 x 10-8, 3 x 10-8 y 1 x 10-7 mol/l, respectivamente. En las mismas condiciones experimentales, nitrendipina resultó 5 veces menos potente (48, 52). En el segundo estudio (49, 53), LERCANIDIPINA administrada inmediatamente antes de la inducción de la isquemia, redujo de forma significativa la presión diastólica y la liberación de creatinfosfoquinasa durante la fase de reperfusión. Aparte de los efectos sobre la presión diastólica y la liberación de creatinfosfoquinasa, en el estudio también se evaluaron los efectos de LERCANIDIPINA sobre la liberación de glutatión reducido y oxidado durante la reperfusión. LERCANIDIPINA disminuyó significativamente ambos parámetros, con un grado elevado de cardioprotección dependiente de la dosis y del tiempo. (50, 54) En otro ensayo se evaluaron los efectos antioxidantes de LERCANIDIPINA (51, 55), el cual redujo la formación de malonildialdehído de 7,84 a 4,19 nmol/mg de proteína (p<0,01), mejoró significativamente todos los índices de función mitocondrial y evitó la acumulación y la retención de calcio en la mitocondria. Estos datos indican que LERCANIDIPINA previene las lesiones mitocondriales de los miocitos cardíacos inducidas por la peroxidación lipídica durante la isquemia y constituyen la base para nuevos estudios que investiguen la posible utilidad de LERCANIDIPINA en la prevención de las lesiones isquémicas en seres humanos.
La observación de que algunos antagonistas del calcio pueden disminuir la gravedad de la aterosclerosis inducida experimentalmente en animales que siguen una dieta hipercolesterolémica, sin influir en el perfil lipídico ni en los valores de presión arterial, llevó a establecer la hipótesis de un efecto directo de estos fármacos sobre la proliferación y migración de las células musculares lisas de las arterias. Estas células constituyen una parte muy importante de la placa aterosclerótica, que es en último extremo la responsable de las secuelas clínicas de la aterosclerosis. En la lesión aterosclerótica, las células musculares lisas de los vasos experimentan una transición fenotípica desde célula contráctil a célula con una proliferación muy activa, capaz de sintetizar componentes de la matriz extracelular. Esta transición fenotípica se produce muy pronto en el proceso aterosclerótico y la consiguiente proliferación de células musculares lisas vasculares representa un factor esencial en el desarrollo de la aterosclerosis. Puesto que la migración y la proliferación de las células musculares lisas están gobernadas por los iones calcio, en teoría estos procesos pueden verse influidos por los antagonistas del calcio. Por tanto, se diseñó un estudio para evaluar si LERCANIDIPINA era capaz de inhibir la proliferación y la migración de las células musculares lisas. (56) Se evaluó primero el potencial antiproliferativo de LERCANIDIPINA en células musculares lisas aisladas de aorta de rata, en concentraciones de 10 a 50 µmoles/l. LERCANIDIPINA indujo una reducción dependiente de la dosis en la proliferación de las células musculares lisas, con una potencia semejante a la de otros antagonistas del calcio de referencia (50) (tabla 8)
Se observaron efectos parecidos en experimentos realizados en células musculares lisas de seres humanos, en vez de células musculares lisas de aorta de rata (56). Se investigaron los efectos de LERCANIDIPINA sobre migración de células musculares lisas arteriales en células de este tipo, de aorta de rata, incubadas durante 5 horas con fibrinógeno como factor quimiotáctico. LERCANIDIPINA inhibió de modo dependiente de la dosis la migración de células musculares lisas; en el citado modelo, este fármaco resultó mucho más potente que nifedipina (56). (tabla 9)
EFECTOS ANTIATEROSCLEROTICOS IN VIVO A tenor de estos estudios “in vitro”, recientemente se diseñó un experimento “in vivo” (57) para comprobar los efectos de LERCANIDIPINA sobre la formación de la placa aterosclerótica aórtica y sobre la hiperplasia de la íntima de la carótida en conejos sometidos a una dieta hipercolesterolémica. Los animales recibieron tratamiento con LERCANIDIPINA por vía subcutánea, una vez a la semana, en dosis carentes de efectos antihipertensivos. LERCANIDIPINA fue capaz de reducir el grado de hiperplasia carotídea y el área absoluta de las lesiones ateroscleróticas aórticas (tabla 10) (57).
Después de considerar la baja dosis de LERCANIDIPINA analizada y los resultados alentadores en cuanto a formación de la placa e inhibición de la progresión de las lesiones carotídeas, LERCANIDIPINA parece ser una de las dihidropiridinas más potentes investigadas en este modelo animal, si no es la de mayor potencia (58, 59). La molécula de LERCANIDIPINA, al igual que otros antagonistas del calcio con una estructura 1,4-dihidropiridínica, presenta un átomo de carbono asimétrico. Por tanto, este fármaco es un compuesto racémico con una mezcla I:I de dos enantiómeros: (L) y (D). Diversos estudios preclínicos compararon los efectos de ambos enantiómeros y del racemato (35, 39, 52, 54, 56, 59, 60). Tanto “in vitro” como “in vivo” el enantiómero (L) resultó siempre mucho más potente que el enantiómero (D), lo cual confirma, en analogía con otros compuestos de este grupo, que la configuración (L) es responsable de la actividad antagonista del calcio de LERCANIDIPINA. Una notable excepción es la que se deriva de los resultados de los experimentos sobre la proliferación y migración de las células musculares lisas de la actividad antiaterosclerótica. De hecho, en este efecto específico, el enantiómero (D) fue mucho más potente que el enantiómero (L) o el racemato.
Absorción Distribución Se registraron concentraciones de radiactividad superiores a las concentraciones plasmáticas en la aorta de rata. Este resultado avala la elección de la aorta como órgano muy utilizado en estudios farmacológicos "in vitro" de los antagonistas del calcio. La radiactividad de los tejidos, y en particular de los considerados como objetivos de la actividad farmacológica, como la aorta y la vena cava, disminuyó con mayor lentitud que la radiactividad plasmática. Esto indica que la concentración plasmática no refleja la concentración del compuesto en su lugar de acción. En efecto, la semivida plasmática de LERCANIDIPINA es relativamente corta como para justificar la prolongada duración de sus efectos antihipertensivos. Los resultados farmacodinámicos indican que el efecto de LERCANIDIPINA se podría explicar por sus concentraciones tisulares, próximas a la zona específica de acción. Se obtuvieron datos experimentales en apoyo de esta hipótesis al evaluar el reparto de LERCANIDIPINA entre un tampón acuoso y las vesículas de fosfatidilcolina, que simulan la bicapa lipídica de la membrana celular. En este modelo experimental, LERCANIDIPINA presentó uno de los mayores coeficientes de reparto. La liberación desde la membrana es bastante lenta, lo que asegura una permanencia prolongada de LERCANIDIPINA en el interior de la bicapa lipídica de la membrana (12). Con independencia de la vía de administración (V.O. o I.V.), en ratas, perros y ratones la mayor parte de la reactividad se excretó a través de las heces (cerca del 81% de la dosis total) y sólo el 12% se detectó en la orina (61,62). En los conejos, tras la administración intravenosa, el 58% de la radiactividad se excretó a través de las heces y el 29% por la orina, en tanto que después de la administración oral, el 74% de la radiactividad se recuperó en las heces y el 17% en la orina. En las ratas, después de una dosis única, fue posible demostrar la existencia de una recirculación enterohepática, con reabsorción parcial de radioactividad administrada. La comparación entre la exposición farmacológica
en animales y en seres humanos después de dosis terapéuticas
puso de manifiesto la seguridad de LERCANIDIPINA que se confirmó
de nuevo en los resultados de los estudios clínicos en fase II
y III. Se evaluó la farmacocinética de LERCANIDIPINA en seres humanos en 12 estudios diferentes en los que participaron 63 voluntarios sanos y 74 pacientes (63). Como ya se ha mencionado en otra parte de este manual, LERCANIDIPINA es un compuesto quiral formado por una mezcla equimolar de dos enantiómeros. La actividad antihipertensiva reside esencialmente en el enantiómero (L), por lo cual las características farmacocinéticas que se describen a continuación se refieren sobre todo a dicho enantiómero, incluso aunque los métodos analíticos sirvieron para evaluar las características farmacocinéticas de ambos. En estudios en sujetos voluntarios sanos tras la administración oral de LERCANIDIPINA radiomarcada con 14C, la absorción fue casi completa; el 43-45% de la radiactividad se recuperó en la orina y el 49-51% en las heces (figura 11). El compuesto sin modificar no se encontró en las excretas.
La equivalencia casi absoluta de las dos vías de eliminación sugiere que no es necesario ajustar las dosis en pacientes con disfunción renal o hepática moderada, tal como se demostró en experimentos posteriores. Se extrajeron diversos metabolitos de la orina, que se identificaron posteriormente. El metabolito prevalente deriva de la desaminación oxidativa de la cadena lateral y de la aromatización del anillo dihidropiridínico (63). LERCANIDIPINA experimenta un amplio metabolismo de primer paso que reduce su disponibilidad sistémica (79), aunque con un mecanismo de saturación compensatorio(63). La unión a las proteínas plasmáticas es muy significativa (>98%)(63). Despúes de la administración oral de un solo comprimido a voluntarios sanos, la concentración plasmática máxima se observó al cabo de 1-2 horas(54). Se efectuaron estudios de farmacocinética en pacientes con hipertensión leve o moderada después de la administración de dosis únicas y repetidas de 10 y 20 mg/día de lercanidipina (64,65). La concentración plasmática máxima se alcanzó 1,5-3 horas después de la administración del fármaco y la semivida plasmática varió entre 2 y 5 horas (63). Como se ha mencionado anteriormente, el prolongado período de acción de LERCANIDIPINA, pese a una semivida plasmática relativamente corta, se puede atribuir a su gran lipofilia que se traduce en una alta afinidad por la bicapa lipídica de la membrana plasmática de las células musculares lisas de los vasos. Tras la administración repetida, no hubo signos de acumulación de LERCANIDIPINA con respecto a la administración única, tal como se observa en la figura 12.
Farmacocinética de los enantiómeros Con un método analítico específico de enantiómeros, fue posible verificar que el perfil de concentración plasmática de ambos enantiómeros era similar en todos los estudios realizados. La concentración plasmática del enantiómero (L) fue, en promedio, 1,2 veces superior a la del enantiómero (D). La administración de los enantiómeros por separado permitió demostrar que no existe inversión quiral "in vivo" entre ambos. Aunque como ocurre con otros antagonistas del calcio dihidropiridínicos la actividad de LERCANIDIPINA reside esencialmente en el enantiómero (L), en la práctica clínica se decidió utilizar la forma racémica, puesto que se ha observado experimentalmente que la presencia del otro enantiómero aumenta la disponibilidad sistémica de enantiómero activo (63). Estudios en grupos especiales de pacientes
La disfunción hepática moderada no modifica los parámetros farmacocinéticos de LERCANIDIPINA. Además, en pacientes cirróticos no se registraron alteraciones clínicas importantes en la AUC y la concentración plasmática máxima (63,67)(figura 14).
Sin embargo, en pacientes con disfunción hepática grave,
una "regla práctica" razonada y prudente puede ser comenzar
el tratamiento con dosis menores.
Estudios de interacciones Se sabe que la cimetidina, un antagonista muy utilizado de los receptores H2, es un inhibidor del citocromo P450. Con el fin de evaluar sus posibles interacciones con LERCANIDIPINA, se diseñó un estudio de dos semanas en voluntarios sanos. Los resultados indican la ausencia de interacciones entre LERCANIDIPINA y cimetidina (figura 16), lo que sugiere que no es necesario ajustar la dosis cuando los dos medicamentos se administran simultáneamente(63,69).
Una serie de pacientes en tratamiento crónico con ß-metildigoxina recibieron, en un estudio cruzado y doble ciego, 20 mg al día de LERCANIDIPINA o placebo durante 7 días. No se observaron diferencias significativas en los parámetros farmacocinéticos de la digoxina (figura 17) ni efectos tóxicos( 63, 70).
La administración de LERCANIDIPINA con comidas ricas en grasas aumentó su biodisponibilidad, probablemente porque los alimentos incrementan el flujo sanguíneo intrahepático e inhiben temporalmente la capacidad metabólica del hígado y, por último, porque LERCANIDIPINA se podría absorber a través del sistema linfático. El efecto de una comida rica en grasas es máximo cuando LERCANIDIPINA se toma 5 minutos a 2 horas después de dicha comida (63). Asimismo, se observaron algunas interacciones después de una comida
con abundantes hidratos de carbono (63). En la investigación clínica de LERCANIDIPINA han participado casi 1.700 pacientes de ambos sexos, con una edad de 18 a 70 años, afectados de hipertensión arterial leve o moderada, hipertensión sistólica aislada. Los estudios tuvieron por objeto investigar los aspectos más importantes relacionados con el tratamiento de hipertensión, desde la eficacia de la monoterapia a la comparación con otros fármacos antihipertensivos, la duración de la actividad a la evaluación del índice pico/valle, la eficacia en la hipertensión sistólica aislada a la eficacia en la hipertensión grave, y la eficacia a largo plazo a la tolerancia. Diversos estudios a mayor escala diseñados después de estudios piloto en un pequeño número de pacientes permitieron confirmar la eficacia antihipertensiva observada en los animales de experimentación y verificar, mediante estudios adecuados de búsqueda de dosis, que la dosis inicial eficaz es de 10 mg en una sola administración al día. Esta dosis se puede aumentar a 20 mg, siempre una vez al día, en pacientes que no presentan una respuesta hipotensora apropiada a la dosis inicial. Con el fin de evaluar la eficacia terapéutica, los pacientes se definieron como "normalizados" cuando consiguieron una presión arterial diastólica ¾90 mm Hg y como "respondedores" cuando la presión diastólica se redujo como mínimo en 10 mm Hg o hasta cifras inferiores o iguales a 90 mm Hg durante el tratamiento con LERCANIDIPINA. En todos los estudios clínicos, se determinó la presión arterial 24 horas después de la administración del fármaco. En un principio, la eficacia antihipersensiva de LERCANIDIPINA se evaluó en comparación con un placebo en un estudio sobre 132 pacientes con hipertensión leve o moderada(71). LERCANIDIPINA redujo tanto la presión arterial diastólica como sistólica en forma estadísticamente significativa y clínicamente importante (figura 18). La reducción de la presión arterial fue gradual, sin variaciones significativas en la frecuencia cardíaca.
En un segundo grupo de pacientes (72) se registró la presión arterial de forma no invasiva durante 24 horas, tras 4 semanas de tratamiento con LERCANIDIPINA o placebo (figura 19). LERCANIDIPINA redujo con eficacia la presión arterial sistólica y diastólica de día y de noche, con un índice pico/valle siempre superior a 0,8.
Eficacia frente a otros antihipertensivos
Por ello, LERCANIDIPINA se sometió a un intenso programa experimental de comparación con los principales fármacos representativos que pertenecen a cada uno de los grupos terapéuticos que se utilizan en la actualidad en el tratamiento de la hipertensión. Todos los ensayos fueron doble ciego, con pacientes distribuidos aleatoriamente en grupos paralelos; la variable primaria fue la evaluación de la presión arterial diastólica después de 4 semanas de tratamiento. Los fármacos que se compararon fueron atenolol (73), captopril (74), nifedipina de liberación mantenida (75) e hidroclorotiazida (76). En estos estudios, que duraron por lo general 3 ó 4 meses, participaron 498 pacientes, la mitad de los cuales fueron tratados con LERCANIDIPINA (tabla 11).
En las diferentes evaluaciones que se llevaron a cabo, la eficacia antihipertensiva de LERCANIDIPINA resultó siempre sustancialmente superponible a la de los medicamentos de comparación respecto a la presión arterial diastólica y sistólica (figura 20). Al igual que los otros medicamentos, la eficacia antihipertensiva persistió durante todo el período terapéutico (figuras 21 y 22).
Como se comprueba por los porcentajes de pacientes "normalizados" y "respondedores", los resultados fueron especialmente positivos (74-76) (figura 23).
En un estudio clínico posterior, se comparó la duración
de la acción de LERCANIDIPINA con la de amlodipina, otro antagonista
del calcio de acción prolongada (77).
Por tanto, se evaluó la eficacia antihipertensiva de LERCANIDIPINA también en estudios clínicos a largo plazo en los que participaron 399 pacientes con hipertensión leve o moderada. En los citados estudios se controló la evolución de las cifras de presión arterial durante un año (78,79,88). En ambos estudios, la posología inicial de LERCANIDIPINA fue de 10 mg una vez al día. En los pacientes "no respondedores", la dosis se aumentó a 20 mg, siempre en una sola toma diaria. Asimismo, en estos pacientes LERCANIDIPINA confirmó un potente efecto antihipertensivo que, lejos de perder su eficacia, aumentó gradualmente en el transcurso del tiempo (figura 27) sin afectar a la frecuencia cardíaca(88).
La hipertensión grave puede constituir un reto terapéutico
muy difícil, ya que a menudo requiere tratamiento con varios fármacos.
Posiblemente con mecanismos de acción diferentes y complementarios.
El porcentaje de pacientes "respondedores" y "normalizados" fue también muy elevado en el tipo de enfermos tratados con una sola dosis diaria (80) (figura 30).
En el segundo estudio participaron 80 pacientes con hipertensión grave (PAD de 100 a 119 mm Hg) tratados ya con beta-bloqueantes, inhibidores de la ECA o diuréticos, que no habían respondido al tratamiento en cuestión. Se distribuyó aleatoriamente a dichos pacientes para recibir, en asociación con el tratamiento en curso, 10 mg de LERCANIDIPINA o nitrendipina (o más, si era necesario) durante 12 semanas (81). La adición de ambos antagonistas del calcio disminuyó significativamente las cifras de presión arterial (p<0,01) ya al cabo de 4 semanas, sin efectos sobre la frecuencia cardíaca. El efecto antihipertensivo fue constante durante todo el estudio (figura 31). No obstante, LERCANIDIPINA se toleró mejor que nitrendipina, sobre todo por una incidencia menor de rubefacción y edema maleolar (68).
Pacientes con hipertensión arterial leve-moderada
En particular, el índice pico/valle de la presión diastólica
fue de 0,77, un valor que asegura una cobertura antihipertensiva eficaz
durante el período de 24 horas (82).
Con frecuencia, el paciente anciano tiene cifras elevadas de presión
arterial sistólica con valores normales de presión arterial
diastólica (hipertensión sistólica aislada).
Para establecer un perfil de seguridad clínica de LERCANIDIPINA, se recogieron y analizaron todos los datos de tolerabilidad registrados en los estudios clínicos realizados (datos de laboratorio e incidencia de efectos adversos); a continuación estos datos se compararon con los correspondientes de los grupos de placebo. (63,84) Se recogieron datos de 1.799 pacientes (51% de varones y 49% de mujeres). La mayoría de ellos (71%) tenía 41 a 64 años de edad; los sujetos mayores de 65 años eran 418 (23,24%), los mayores de 70 años eran 74 y los mayores de 75 años, 27. Se notificaron efectos adversos en el 11,9% de los 1.317 pacientes tratados con LERCANIDIPINA frente al 7,1% de los pacientes que recibieron placebo. La mayoría de estos efectos adversos se consideraron leves o moderados y entran dentro de los que se podrían esperar de un antagonista del calcio. Un hecho particularmente notable es la baja incidencia, superponible a la de placebo, de taquicardia, y edema maleolar en los pacientes tratados con 10 mg al día de LERCANIDIPINA (84) (figura 35).
La buena tolerancia de LERCANIDIPINA es incluso más evidente cuando se compara la incidencia de efectos adversos con los datos registrados en la bibliografía disponible sobre los antagonistas del calcio más utilizados (84-87) (tabla 12).
El análisis de los efectos adversos en relación con la edad del paciente mostró una tendencia a una mejor tolerancia con el paso de la edad, al contrario de lo observado en el grupo de placebo. Si se considera que la incidencia de la hipertensión aumenta con la edad, esta observación sugiere que LERCANIDIPINA podría ser particularmente útil en pacientes mayores de 50 años (84). Durante los ensayos frente a 19 pacientes tratados con placebo (8%). En particular, 29 enfermos (2,6%) tratados con 10 mg una vez al día abandonaron por efectos adversos, mientras que en los pacientes que aumentaron la dosis 20 mg el porcentaje de abandonos por efectos colaterales fue del 3,3%. En el grupo de placebo, el porcentaje de abandonos por efectos adversos fue del 2,6%, lo que confirma la buena tolerancia de LERCANIDIPINA (84). En este análisis de la tolerancia, también se recogieron todos los datos disponibles de la frecuencia cardíaca durante la administración del medicamento. No se registró ningún aumento de la frecuencia cardíaca debido al tratamiento, ni dividiendo la muestra del estudio según la edad o la gravedad de la hipertensión, ni midiendo la frecuencia cardíaca en el momento de la presunta actividad máxima (4-5 horas después de la administración)(63). La ausencia de taquicardia refleja se podría explicar por el comienzo gradual de la actividad antihipertensiva de LERCANIDIPINA (63). Los estudios electrocardiográficos efectuados en los ensayos clínicos demostraron que LERCANIDIPINA carece de efectos proisquémicos: de hecho el 1,9% de los pacientes tratados con LERCANIDIPINA presentaron signos electrocardiográficos de isquemia durante el tratamiento, en tanto que desapareció el 4% de los signos similares, previos al tratamiento. En el grupo de placebo estos porcentajes fueron del 2,1% y del 1,4% respectivamente. Estos datos indican que este fenómeno se debe atribuir a la evolución normal de la enfermedad hipertensiva más que a un efecto específico del fármaco (63). Por último, desde el punto de vista metabólico, LERCANIDIPINA no afecta los niveles de glucosa o de lípidos en plasma, por lo que presenta una elevada seguridad metabólica (figura 36). Además LERCANIDIPINA posee efectos positivos sobre la función renal (figura 37) (88).
Para la variedad y el gran número de fármacos antihipertensivos
que el médico tiene a su alcance para tratar la hipertensión
arterial, algunos aspectos de este tratamiento siguen siendo problemáticos,
en especial cuando se desea un efecto terapéutico prolongado. Principalmente por estos motivos, hasta el momento se han identificado
varias clases de fármacos antihipertensivos, con diferentes mecanismos
de acción, con la esperanza de obtener un fármaco eficaz
para la presión arterial que carezca de efectos adversos. Las últimas son, sin duda, los antagonistas del calcio más empleados en el tratamiento de la hipertensión arterial. No obstante, el grupo de las dihidropiridinas no es homogéneo, dado que las diversas moléculas presentan diferencias importantes en las características farmacodinámicas, farmacocinéticas y clínicas. Los primeros compuestos dihidropiridínicos, aunque eran eficaces en la hipertensión, no poseían una gran selectividad vascular y se caracterizaban por un período de acción corto. Estas características farmacológicas explican algunos efectos adversos importantes, como la activación refleja del sistema nervioso simpático, con la consiguiente taquicardia, y la acción inotrópica negativa refleja del sistema nervioso simpático, con la consiguiente taquicardia, y la acción inotrópica negativa directa en el miocardio, que limitaron en gran medida el uso de los antagonistas del calcio de primera generación en la práctica clínica. Además, debido a la corta duración de la acción, se necesitaban dos o más dosis diarias; con esta pauta se podría esperar que la observación del paciente no fuese la adecuada. Por consiguiente, en los últimos años, la investigación se centró por un lado en los compuestos con una semivida mayor y por otro en el desarrollo de preparados farmacéuticos con una liberación más lenta, con el fin de reducir al mínimo la necesidad de dosis diarias requeridas y aumentar el cumplimiento de los pacientes. Asimismo, como resultado de la investigación se consiguieron sintetizar moléculas con una mayor selectividad vascular que miocárdica, lo cual sirvió para reducir los efectos adversos en el corazón. A pesar de estos avances, el uso de los antagonistas del calcio dihidropiridínicos disponibles se ha asociado hasta ahora con importantes efectos adversos. Siempre que se ha observado una disminución de la incidencia de estos efectos, se ha comprobado simultáneamente una reducción de la eficacia antihipertensiva. Este problema se solucionó en parte con el desarrollo reciente de antagonistas del calcio con una semivida "clínica" prolongada, en contraposición a una semivida "plasmática" corta. Estos fármacos, definidos también como antagonistas del calcio de tercera generación, no ejercen su actividad mediante una persistencia selectiva duradera en la circulación, sino a través de una unión íntima con la "zona" de su actividad electiva: es decir, el interior de la bicapa lipídica de la membrana plasmática de la célula muscular lisa de los vasos, en estrecho (y duradero) contacto con el canal de calcio. LERCANIDIPINA es el nuevo antagonista del calcio, fruto de un programa de investigación italiano, que posee en su mayor parte estas características farmacocinéticas, por efecto de su gran lipofilia. Diversos modelos experimentales permitieron clarificar con detalle este nuevo mecanismo de interacción tisular de la citada molécula, y en la práctica clínica confirmaron que LERCANIDIPINA es activo como mínimo durante 24 horas. Desde un punto de vista clínico, los antagonistas del calcio de tercera generación como LERCANIDIPINA se caracterizaron por una gran selectividad vascular con efectos escasos o nulos en el miocardio y por un período de acción prolongado que, no obstante, se inicia de forma muy gradual. Por tanto, estas nuevas sustancias están desprovistas de una acción clínicamente significativa sobre las función cardíaca, puesto que no deprimen la contractilidad ni inducen taquicardia refleja. Además, la administración diaria única permite que el paciente observe mejor el tratamiento, manteniendo a la vez un buen efecto antihipertensivo durante un período de 24 horas. En realidad, la eficacia antihipertensiva de LERCANIDIPINA es comparable a la de otros medicamentos del mismo grupo, tiene un comienzo gradual y presenta una menor incidencia de los efectos adversos característicos de los fármacos dihidropiridínicos, en particular cefalea, edema maleolar, taquicardia o rubefacción. Así pues, LERCANIDIPINA es el primer antagonista del calcio que resuelve el dilema de escoger entre la eficacia antihipertensiva y la aparición de efectos adversos. De hecho, los estudios clínicos llevados a cabo en un gran número de pacientes con diversas formas de hipertensión arterial confirmaron que LERCANIDIPINA posee una gran eficacia y una buena tolerabilidad, premisa esencial para un tratamiento prolongado, el objetivo de cualquier terapéutica antihipertensiva. - Linee Guida 1993 per il trattamento dell’ipertensione lieve. High
Blood Press, 2: 169-186, 1993. |
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