Presentación
Dr. Carlos A. Morra (h)
Junto al saludo de bienvenida para todos ustedes les quiero presentar al Dr.Brian Leonard. Nuestro distinguido invitado es presidente de la Universidad de Dublin, Irlanda, y presidente electo del Colegio Internacional de Neuropsicofarmacología (CINP).
Ayer tuvimos ocasión de escuchar al Dr. Leonard quien disertó sobre la historia, el pasado y el futuro del CINP. Durante dicha conferencia nos hizo conocer un poco más sobre los proyectos de la organización en los Estados Unidos y Latinoamérica.
Escuchemos, entonces, a nuestro invitado de hoy quien nos va a exponer sus investigaciones sobre un complejo y apasionante tema como es el de la interrelación entre el estrés, la función de las citoquinas y los fenómenos depresivos.
Nuevamente, en mi nombre y en el de los organizadores de este Simposio quiero expresar mi agradecimiento al Dr. Leonard por la ocasión que nos brinda de escucharlo en esta visita a nuestro país.

Expositor
Dr. Brian Leonard
Es un placer para mí estar aquí, en Córdoba, en Argentina, con todos ustedes. Lo único que lamento es no ser vegetariano ya que nada me impide gustar sus exquisitos bifes y todo lo que ustedes comen. ¡No sé cómo se conservan tan delgados! ¡Yo me temo que voy a engordar como diez kilos! *
Bueno, dejemos las bromas aparte y comencemos a trabajar. En esta presentación trataré de internarme en el estudio de la relación del cerebro con los eventos del mundo externo y el impacto que éstos producen sobre aquel, haciendo hincapié, en la importancia del
comportamiento.

Ustedes verán que pondré especial énfasis en el rol del sistema inmunológico, es decir, que trataremos de establecer relaciones causales entre los fenómenos que acaecen en las neuronas cerebrales y los cambios en el medio ambiente.
A los efectos de otorgarle una mayor claridad a mi exposición voy a dividirla en tres partes:

1. En primer lugar voy a hacer algunos comentarios, muy breves, sobre ciertas informaciones históricas que conviene recordar como antecedentes de algunos de nuestros postulados contemporáneos.
2. Luego,hablaré sobre el sistema endocrino, es decir, todo lo que involucra al estrés y al sistema endocrino deteniéndome, especialmente, en sus aspectos biológicos.
3. Por último, estudiaremos algunos aspectos conexos con el sistema inmunológico; nos interrogaremos sobre cómo actúan los antidepresivos, ya que desde hace 50 años contamos con ellos en nuestro arsenal terapéutico pero no sabemos, realmente, cómo funcionan. En esa última parte de mi conferencia les quiero presentar otras posibilidades para pensar nuestros problemas clínicos según esta nueva perspectiva que estamos viendo surgir que es la llamada psicoinmunología.

* A los fines de conservar el tono coloquial de la exposición se reproduce integralmente la conferencia del Dr. Brian Leonard dictada en el Simposio sobre “Diagnóstico Psiquiátrico y Neuropsicofarmacología ” y Simposio Internacional de la Sección de “Clasificación, Evaluación Diagnóstica y Nomenclatura” de la Asociación Mundial de Psiquiatría (WPA), realizados en Córdoba, Argentina,los días 13, 14 y 15 de agosto de 2003.

Desde hace no mucho tiempo sabemos que la progresión desde la infección con el VIH hacia el SIDA, es decir, el proceso de pasaje del estadio de portador sano del virus al de enfermo del síndrome de la inmunodeficiencia adquirida, depende mucho de la actitud positiva del paciente. Por todo lo que sabemos de los sistemas de correlación en el organismo es natural que esta nueva área de estudio que representa la psicoinmunología se relacione estrechamente con lo que hoy englobamos en el campo de las neurociencias.

Veamos, ahora, otros factores que nos predisponen a la depresión. Uno de los más importantes es el estrés. Sabemos que este fenómeno puede ser interno, como, por ejemplo, el producido por infecciones y otras enfermedades que ya mencioné, o externo, como, por ejemplo, el desencadenado por factores psicológicos relacionados con eventos vitales de diversos tipos (duelos, dificultades laborales y/o socioeconómicas, crisis vitales, etc.).
Que el estrés conduzca a la depresión depende de la predisposición genética, porque, como todos sabemos, hay muchos individuos que, aún quedando expuestos a situaciones extremas, no se convierten en personas depresivas. Por el contrario, se observa que ciertos sujetos sometidos a relativamente poco estrés igualmente se pueden deprimir y sufrir mucho, esto es así cuando hay una mayor carga de predisposición genética. Y, por último, también debe tenerse en cuenta el efecto producido por ciertas enfermedades: es conocido, desde hace mucho tiempo, que ciertas afecciones, como por ejemplo la enfermedad de Cushing, muchas veces predisponen a ciertas personas a caer en episodios depresivos.
Hay que tener en cuenta los factores biológicos que intervienen en el estrés. Esto es muy importante desde el punto de vista psiquiátrico.
Como ustedes ya saben: luego de una respuesta de estrés aguda se produce un impacto sobre el eje hipotalámico-hipofisario-suprarrenal y se genera una cascada de eventos que comienza con la secreción del factor liberador de corticotrofina (CRF), el cual activa la hipófisis que segrega la ACTH, lo que activa las glándulas suprarrenales y hace que éstas segreguen cortisol.
Este es un mecanismo biológico muy importante que nos mantiene alertas y hace que funcionemos activamente. Pero que también puede tener otras consecuencias.
Como ustedes saben,luego del estrés agudo hay ciertos aspectos del sistema inmunológico que se inhiben por el aumento del cortisol. Cuando hay una activación, el CRF también estimula algunas áreas del cerebro que son fundamentales para la función del sistema inmunológico, y esto afecta al sistema simpático con la consiguiente respuesta de lucha y las respuestas fisiológicas que le siguen.
Es algo que todos sabemos. Pero pienso que tendemos a no tomar en cuenta algo que creo que es muy importante en psiquiatría: ¿Qué pasa con los efectos del estrés crónico?¿Cuál es su operación que se observa en los sistemas biológicos como resultado del estrés crónico? Por supuesto que, luego del estrés crónico hay una activación del sistema hipotalámico-hipofisario-suprarrenal debido a un cierto número de cambios secundarios que tienen lugar, porque el cortisol, en este caso, está presente durante un tiempo más largo y no desciende, en parte, también, como consecuencia del estrés continuado en el individuo. Pero, lo importante es que el mecanismo de retroalimentación que frena normalmente al sistema de secreción de cortisol no funciona más y, en consecuencia, hay más producción de ACTH y más producción de cortisol. En otras palabras, esto significa que se constata una gran secreción de cortisol que caracteriza a muchos pacientes con depresión.Y eso tiene consecuencias sobre el sistema inmunológico. Lo que se espera, lógicamente, con niveles altos de cortisol es que todas las funciones del sistema inmunológico se supriman. Y es cierto, algunas partes del mismo se suprimen, pero algo subsiste y protege al sistema inmunológico que a su vez defiende al ser humano de todos los ataques externos para que no lo maten.Hay linfocitos NK (natural killers) que son muy importantes, que disminuyen, y eso nos hace más vulnerables a los ataques externos. Pero otros componentes celulares de la inmunidad no se suprimen y sucede que esas células particulares que también contienen receptores decortisol; se vuelven insensibles a los sistemas inhibidores del cortisol y como consecuencia de eso continúan funcionando.
Por lo tanto, el estrés agudo y el estrés crónico, en particular, son factores muy importantes en la génesis de la depresión y de los cambios biológicos que se
asocian con ella.

Creo que la mayoría de los psiquiatras ha prestado poca atención al sistema endocrino. De la misma manera los inmunólogos consideran que el sistema inmunológico tiene poco que ver con el cerebro.
Y esto se debe, al menos en parte, a esa concepción tan perjudicial de la medicina que aísla a las diversas especialidades en una suerte de compartimentos estancos, lo cual es desastroso para la neurociencia moderna porque conduce a una perspectiva fragmentada que impide ver a la persona completa perdiéndose, así, la relación entre el cuerpo y la mente, y la mente y el cerebro. Esta fragmentación puede superarse integrando nuevamente la totalidad, esa totalidad que expresa cómo es y cómo funciona el ser humano naturalmente. El estudio de la función del sistema inmunológico nos puede acercar elementos para pensar de esa manera.
Voy a intentar,entonces,describirles esta nueva perspectiva que aporta la inmunología porque creo que es muy importante a los fines de pensar las cosas de una manera más integrada. Así como tenemos el cerebro y el sistema nervioso periférico con sus neurotransmisores, también hay en el sistema inmunológico sus inmunotransmisores. Son las citoquinas que se clasifican en muchos tipos. Hay 33 diferentes identificadas; actualmente se llaman interleuquinas. Estas son proteínas que tienen un peso molecular variado de acuerdo a su función y que son producidas por células específicas del sistema inmunológico.
Vamos a concentrarnos en dos categorías:las que se llaman citoquinas proinflamatorias que son la IL-1, la IL-6,y el TNF alfa. Y también están las antiinflamatorias, que tienen el efecto opuesto y reducen los efectos de la inflamación: son la IL-4 y la IL-10.

Las citoquinas son producidas por diferentes tipos de células pertenecientes al sistema inmunológico que están presentes en la periferia del organismo. En efecto, en su producción intervienen los monocitos (IL-1,TNF), los macrófagos (IL-6 y TNF)y los linfocitos NK, (IFN e IL-1).
Hay diferentes tipos de linfocitos que producen las citoquinas antiinflamatorias (IL-4), y células T que producen otros tipos de interleuquinas como las IL-10. En suma, existen poblaciones celulares diferentes en el sistema inmunológico. Cierto tipo de células parece especializarse en la producción e incremento del proceso inflamatorio (en ese caso decimos que sus células son proinflamatorias) otras, en cambio, actúan en forma inversa (en ese caso decimos que sus células son antiinflamatorias).
Ustedes me preguntarán ¿Cómo es que interrelaciona todo esto? ¿Estamos hablando acerca de las células inmunológicas que están en la sangre pero pretende referirse al cerebro? ¿Cómo es que el cerebro se relaciona con, o contiene parte, del sistema inmunológico? Voy a tratar de responder esas preguntas. Todos sabemos que los inmunólogos ya hace tiempo descubrieron que tenemos macrobios y astrocitos en el cerebro y que los macrobios actúan de la misma forma que los macrófagos en el sistema inmunológico. El cerebro tiene su sistema inmunológico y estas células en condiciones normales producen citoquinas.
Por otro lado, ya dije que las citoquinas son proteínas, son proteínas grandes, y todos aprendimos en nuestros estudios de medicina que moléculas de ese peso y tamaño no pueden atravesar la barrera hematoencefálica. Sin embargo, esto no es cierto; las proteínas pasan a través de las barreras del cerebro. Hay ciertos mecanismos para que estas citoquinas pasen a través de la barrera hematoencefálica.
Por otro lado, se ha hecho la interesante observación que muchas citoquinas entran al cerebro a través del nervio vago, ascendiendo por él hasta el cerebro. Tenemos, entonces, el sistema inmunológico en la periferia y tenemos al sistema inmunológico en el cerebro y también tenemos mecanismos por medio de los cuales los inmunotransmisores y las citoquinas llegan al cerebro, si sus niveles en sangre suben lo suficiente.
Hoy en día se pueden identificar las células que conforman, específicamente, el sistema inmunológico, y que estarían involucradas en la depresión, en la melancolía. Tenemos marcadores específicos que nos pueden ayudar a identificarlas. Lo que es realmente importante es cómo estos cambios en la función inmunológica se relacionan con los neurotransmisores en el cerebro, cómo pensamos y cómo tienen su injerencia en la depresión.
¿Cómo se relacionan el estrés,los neurotransmisores y el eje HPA?El estrés actúa en la corteza, luego, por conexiones específicas, produce la liberación de la hormona del estrés, el CRF, que activa el sistema límbico y esto produce un gran número de cambios en los neurotransmisores. Una respuesta de estrés agudo lleva a la activación del hipotálamo. Luego sobreviene la liberación de CRF que estimula la secreción del cortisol y el cortisol estimulando la secreción de adrenalina impacta en el sistema inmunológico.

Otro aspecto importante, es la relación entre el cerebro, el estrés y el sistema endocrinoinmunológico. Hay múltiples formas de comunicación entre ellos, maneras de decodificar la información, de “hablarse” entre estos diferentes fenómenos y estructuras. Un gran número de hormonas tienen receptores específicos inmunológicos y no sólo eso sino que también encontramos receptores de noradrenalina en las células inmunológicas. Hay regiones importantes del cerebro sobre las cuales actúan las citoquinas y receptores sobre los cuales actúa el cortisol.
Y también hay receptores para hormonas y neurotransmisores en las células inmunológicas. Existe todo un complejo mecanismo entre el cerebro, la periferia, el mundo externo y el sistema inmunológico.
Quiero resaltar que en el cerebro tenemos un sistema inmunológico muy rico que ha sido ignorado desde hace tiempo:los astrocitos. Todos sabemos que las citoquinas pueden ser producidas en el cerebro pero también en la periferia y pueden activar los receptores apropiados en el cerebro. Otra cosa importante es que en la respuesta al estrés crónico algunas de estas citoquinas proinflamatorias estimulan aún más la secreción de cortisol y hacen que su concentración en los tejidos sea aún mayor que en situaciones normales de estrés. Y otro cambio que se presenta es que las citoquinas proinflamatorias que aumentan en el cerebro estimulan la producción de NO y PGE2 y esto es muy importante para los mediadores antiinflamatorios.

En los procesos biológicos que subyacen a la depresión se producen cambios dramáticos en el cerebro que involucran un proceso inflamatorio y causan cambios en los neurotransmisores.
Hay otros cambios en el sistema inmunológico como consecuencia de la suba de las IL6 y esto implica el transporte de IHT.
Los linfocitos NK bajan y eso predispone al individuo a infecciones y activa oncogenes, es decir, incrementa la posibilidad de tener cáncer.
El otro aspecto importante que Smith postuló en su hipótesis, fue que comer pescado es bueno para mantener la salud. Ahora ¿por qué dijo eso? No solamente porque era una persona a la que le gustaba la aromoterapia y un tipo de vida saludable. Había una razón biológica muy importante para afirmarlo y es porque el pescado tiene grandes concentraciones de ácidos grasos N-3 y estos ácidos son muy antiinflamatorios. De hecho bloquean la síntesis de la IL-1 y también reducen la síntesis de PGE2 en los tejidos, tanto en la periferia como en el cerebro. En algunos de nuestros propios trabajos, que vengo realizando en ratas, no en seres humanos, con un colega chino hace ya muchos años, hemos hecho estudios sobre la modulación de los ácidos grasos del cerebro para ver cómo inciden en los procesos inflamatorios en el cerebro y de hecho parece que hay mucho contenido de ácidos grasos N-3 en el cerebro que ayudan a los mecanismos antiinflamatorios.

Si ustedes estudian por medio de neuroimágenes a un paciente que no ha sido tratado, o ha sido tratado insuficientemente de una depresión, comprobarán un aumento en el tamaño de los ventrículos cerebrales y si verifican el volumen del hipocampo verán que disminuye; estos fenómenos pueden vincularse con la neurotoxicidad de los glucocorticoides. También se pueden ver cambios en la estructura cerebral que están relacionados con el aumento del proceso inflamatorio debido a la neurotoxicidad de las citoquinas proinflamatorias. Otra cuestión importante es la predisposición a la demencia causada por la depresión no tratada. Por todo ello es que en el grupo con el cual estoy trabajando en la universidad, estamos muy interesados en estudiar la degeneración y la regeneración neuronal; y tenemos la hipótesis de que la depresión es una enfermedad neurodegenerativa.
Actualmente la psicoinmunología se interesa mucho en los resultados de los trabajos que realizan los investigadores en neuropsicofarmacología.
Otra cosa importante que ya es conocida es la Indolamina 2-4 dioxigenasa
(IDO)que se encuentra en el hígado, en los glóbulos blancos y en el cerebro
y que activa el triptofano y la kinurenina y priva al cerebro de serotonina.
En consecuencia,cada situación que aumenta la actividad de esta enzima priva al cerebro de un neurotransmisor muy importante. El estrés aumenta la IDO y priva al cerebro de serotonina.
Los productos finales de fenómeno son dos sustancias:la kinurenina y el ácido quinolínico. El ácido quinolínico actúa, particularmente, en el cerebro y mata a las células cerebrales. En otras palabras, el ácido quinolínico es una neurotoxina resultante del estrés crónico.
Esto nos lleva a decir que la neurodegeneración está causada por una sobreactividad de las glándulas suprarrenales y también por una sobreactividad del sistema inmunológico.
Si esto fuera cierto, podríamos postular que las drogas antiinflamatorias no esteroides deberían ser neuroprotectoras y deberían, por lo tanto, tener una acción antidepresiva.

Pero,me dirán ustedes,los antidepresivos no tienen nada que ver con el sistema inmunológico. Hasta ahora, efectivamente, todos dicen que los antidepresivos actúan modificando los niveles sinápticos de serotonina y noradrenalina. Entonces ¿Cómo actúan, en realidad,estas drogas?
Es una evidencia que surge de una larga práctica que la actividad de los antidepresivos se manifiesta luego de la administración crónica.En efecto,nunca se obtiene un efecto de los antidepresivos a los dos o tres días de tratamiento. Por el contrario,para obtener un efecto es necesario administrarlos por varios días o semanas y, frecuentemente, meses. Entonces, ¿Qué es lo que pasa, realmente, con los antidepresivos? Principalmente lo que hace un antidepresivo es resensibilizar los receptores a glucocorticoide de tipo 2 y eso hace que el mecanismo de retroalimentación funcione nuevamente, lo cual lleva a que no se segregue más ACTH y eso resulta en que las suprarrenales no produzcan excesivo cortisol.
Ese es el principal efecto de la administración crónica. ¿Por qué digo ésto? ¿Cuáles son los datos en los que me apoyo? Porque este efecto se puede verificar artificialmente, se pueden producir estos antagonistas glucocorticoides que bloquean la síntesis de cortisol en las suprarrenales y en los pacientes con depresión mayor tienen un efecto antidepresivo. Hay un gran número de drogas que se están produciendo específicamente como antagonistas de los receptores a glucocorticoides tipo 2.
La otra cuestión interesante es que parece que los antidepresivos bloquean la secreción de citoquinas proinflamatorias lo cual se sugiere que está relacionado con los mecanismos implicados en la depresión. Por último, lo más importante, es que aumentan la secreción de citoquinas antiinflamatorias; en otras palabras, los antidepresivos actúan como drogas antiinflamatorias en el cerebro.

Bueno, me pueden decir que todo esto es muy interesante, pero dónde queda todo lo que conocemos acerca de la serotonina y la noradrenalina. ¿Es que ya no vienen al caso? Sí que vienen al caso, por supuesto que vienen al caso. Pero entonces ¿Los antidepresivos funcionan principalmente como moduladores? ¿O los cambios en la neuromodulación son efectos secundarios de todos los cambios endocrinos e inmunológicos que he mencionado antes? Lo que estamos pensando ahora es que los antidepresivos corrigen primariamente los problemas inmunológicos, es decir, favorecen la neurogenésis y,en consecuencia, mejoran las funciones reparadoras de las neuronas. Cuando se le administra a alguien fluoxetina, por ejemplo, lo que en realidad mejora es una actividad de regeneración de las terminales colaterales de los neuronas, las cuales hacen nuevos contactos bajo el efecto del antidepresivo y eso se relaciona con los factores de crecimiento nervioso. Entonces, la acción de los antidepresivos produce cambios en los mecanismos de plasticidad neuronal y cuando todo el mecanismo empieza a funcionar de nuevo,entonces los neurotransmisores vuelven a funcionar.